Indicatii:

Prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere la nivel osos, compresie la nivelul coloanei vertebrale sau intervenţie chirurgicală la nivel osos) la adulţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi mai jos.
Hipocalcemie netratată, severă.

Administrare:

Doze
Doza recomandată de Xgeva este de 120 mg administrată sub forma unei injecţii subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porţiunii superioare a braţului.
Suplimentarea cu cel puţin 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D este necesară pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Experienţa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) este limitată.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Xgeva nu este recomandat la pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani) deoarece la aceşti pacienţi nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea Xgeva. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animale a fost asociată cu inhibarea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare,
iar aceste modificări au fost parţial reversibile la întreruperea inhibării RANKL.
Mod de administrare
Pentru administrare subcutanată.
Xgeva trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Compozitie:

Fiecare flacon conţine denosumab 120 mg în 1,7 ml soluţie (70 mg/ml).
Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare 1,7 ml soluţie conţine sorbitol (E 420) 78 mg.

Precautii:

Suplimentarea cu calciu şi vitamina D
Suplimentarea cu calciu şi vitamina D este necesară pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care este prezentă hipercalcemia.
Hipocalcemia
Hipocalcemia preexistentă trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu Xgeva.
Hipocalcemia poate să apară în orice moment în timpul tratamentului cu Xgeva şi apare cel mai frecvent în timpul primelor 6 luni de administrare. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau cei care efectuează şedinţe de dializă prezintă un risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei. Se recomandă monitorizarea calcemiei la aceşti pacienţi. Dacă hipocalcemia se produce în timpul tratamentului cu Xgeva, poate fi necesară suplimentarea adiţională cu calciu.
În cadrul experientei post comercializare au fost raportate cazuri simptomatice severe (inclusiv cazuri letale) de hipocalcemie
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi trataţi cu denosumab, mai ales la pacienţii cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat, cu interesare osoasă.
Pacienţii care au dezvoltat ONM în cadrul studiilor clinice au avut, în general, factori de risc cunoscuţi pentru ONM incluzând proceduri dentare invazive (de exemplu extracţii dentare, implanturi dentare, chirurgie orală), igienă orală precară sau alte afecţiuni dentare preexistente, afecţiuni neoplazice în stadiu avansat, infecţii sau terapii concomitente (de exemplu chimioterapie, corticosteroizi, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului). Înaintea tratamentului cu Xgeva la pacienţii cu afecţiuni active dentare şi la nivelul maxilarului (menţionate mai sus) trebuie luată în considerare examinarea dentară cu măsuri de prevenţie stomatologice corespunzătoare. În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile dentare invazive,.
În timpul tratamentului cu Xgeva trebuie menţinută igiena orală corespunzătoare. Pacienţii suspectaţi de sau care dezvoltă ONM în timpul tratamentului cu Xgeva trebuie trataţi de un stomatolog sau de un chirurg oral. La aceşti pacienţi, chirurgia dentară extensivă pentru tratamentul ONM poate exacerba afecţiunea.
Trebuie efectuată o evaluare a raportului risc/beneficiu pentru fiecare pacient în parte înainte de a prescrie Xgeva la pacienţii cu factori de risc inevitabili pentru ONM; şi la pacienţii care au dezvoltat ONM în timpul tratamentului cu Xgeva.
Infecţii cutanate care duc la spitalizare (în special celulita)
În studiile clinice la pacienţii cu boli maligne în stadiu avansat cu interesare osoasă, au fost raportate infecţii cutanate (predominant celulită) care duc la spitalizare. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se prezinte imediat la medic dacă apar semne sau simptome de celulită.
Alte precauţii
Pacienţii trataţi cu Xgeva nu trebuie trataţi concomitent cu alte produse medicinale care conţin denosumab (pentru indicaţii de osteoporoză).
Pacienţii trataţi cu Xgeva nu trebuie trataţi concomitent cu bisfosfonaţi.
Atenţionări privind excipienţii
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze Xgeva.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Xgeva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reactii adverse:

Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa Xgeva a fost evaluată la 5931 pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă şi este derivată din studii clinice controlate active, studii clinice care evaluează eficacitatea şi siguranţa Xgeva în comparaţie cu acidul zoledronic în prevenţia producerii
evenimentelor asociate sistemului osos. Reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 1.
Lista catalogată a reacţiilor adverse
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse raportate în trei studii clinice de fază III şi un studiu clinic de fază II (vezi Tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 1 Reacţiile adverse raportate în trei studii clinice de fază III şi un studiu clinic de fază II, controlate activ la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe
Categoria de frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate la medicament
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipocalcemie1
Frecvente Hipofosfatemie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente Dispnee
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree
Frecvente Extracţie dentară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Osteonecroză de maxilar1

Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
În trei studii clinice de fază III controlate active, la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă, hipocalcemia a fost raportată la 9,6% dintre pacienţii trataţi cu Xgeva şi 5% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic.
2,5% dintre pacienţii trataţi cu Xgeva şi 1,2% din pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 3 a calcemiei. 0,6% dintre pacienţii trataţi cu Xgeva şi 0,2% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au prezentat o scădere de gradul 4 a calcemiei.
În cadrul experientei post comercializare au fost raportate cazuri simptomatice severe de hipocalcemie (inclusiv cazuri letale).

Osteonecroza de maxilar (ONM)
În trei studii clinice de fază III controlate active, la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă, ONM a fost confirmată la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu Xgeva şi 1,3% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Caracteristicile clinice ale acestor cazuri au fost asemănătoare între grupurile de tratament. La subiecţii cu ONM confirmată, majoritatea (81% în ambele grupuri de tratament) au avut antecedente de extracţii dentare, igienă orală precară şi/sau utilizare de dispozitive dentare. În plus, majoritatea subiecţilor erau la momentul respectiv sau au fost trataţi în antecedente cu chimioterapie. Pacienţii cu anumiţi factori de risc identificaţi pentru ONM au fost excluşi de la participarea în studiile pivot.

Infecţii cutanate (mai ales celulită) care duc la spitalizare
În trei studii clinice de fază III controlate activ la pacienţi cu afecţiuni neoplazice în stadiu avansat cu interesare osoasă, infecţiile cutanate care duc la spitalizare (mai ales celulită) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Xgeva (0,9%) în comparaţie cu pacienţii trataţi cu acid zoledronic (0,7%).

La femeile cu osteoporoză aflate în postmenopauză, infecţiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la 0,4% dintre femeile tratate cu Prolia (denosumab 60 mg la fiecare 6 luni) şi la 0,1% dintre femeile la care s-a administrat placebo.
Alte grupe speciale de pacienţi
Într-un studiu clinic la pacienţi cu neoplasm în stadiu avansat cu insuficienţă renală severă (clearanceul creatininei < 30 ml/min) sau care efectuau şedinţe de dializă, aceştia au prezentat un risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei în absenţa suplimentării aportului de calciu.

Supradozaj:

Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. Xgeva a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni şi de până la 120 mg săptămânal timp de 3 săptămâni.

Interactiuni cu alte medicamente:

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
În studiile clinice, Xgeva a fost administrată în asociere cu tratamentul antineoplazic standard la subiecţi trataţi anterior cu bisfosfonaţi. Nu au existat modificări clinic relevante ale concentraţiilor plasmatice înainte de administrarea următoarei doze şi ale farmacodinamiei denosumab (Ntelopeptidul urinar ajustat in funcţie de creatinină, uNTx/Cr) în perioada tratamentului concomitent cu chimioterapie şi/sau terapie de substituţie hormonală sau în cazul expunerii anterioare la bisfosfonaţi cu administrare intravenoasă.

Sarcina si alaptarea:

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Xgeva la gravide. Efectele toxice asupra funcţiei reproducere au fost evidenţiate într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus, care au primit pe durata gestaţiei denosumab la expuneri generând ASC de 12 ori mai mari decât cele generate de doza recomandată la om.
Nu se recomandă utilizarea Xgeva la gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.
Femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Xgeva sunt încurajate să se înroleze în Programul Amgen de Monitorizare a Sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă denosumab se elimină în laptele uman. Studiile la şoareci inactivaţi sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare determinând
afectarea postpartum a lactaţiei. Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Xgeva trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu Xgeva pentru femeie.
Femeile care alăptează în timpul tratamentului cu Xgeva sunt încurajate să se înroleze în Programul Amgen de Monitorizare a Alăptării.

Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul denosumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii.

Prezentare ambalaj:

Soluţie injectabilă (injecţie).
Soluţie clară, incoloră până la gălbuie, care poate conţine cantităţi infime de particule proteice translucide până la culoare albă.