Indicatii:

Rapamune este indicat pentru profilaxia rejetului de organ la pacienţii adulţi cu transplant renal şi risc imunologic mic până la moderat. Se recomandă ca Rapamune să fie utilizat, iniţial, în asociere cu ciclosporină microemulsie şi cu corticosteroizi, timp de 2 până la 3 luni.

Administrarea Rapamune poate fi continuată ca tratament de întreţinere, în asociere cu corticosteroizii, numai în cazul în care ciclosporina microemulsie poate fi întreruptă treptat.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi mai jos.

Administrare:

Tratamentul trebuie iniţiat şi continuat sub supravegherea unui medic specialist calificat adecvat în domeniul transplanturilor.

Doze
Tratament iniţial (2 până la 3 luni post-transplant)
Regimul obişnuit de dozare pentru Rapamune constă în administrarea unei doze unice de încărcare de 6 mg, oral, administrată cât mai curând posibil după transplant, urmată de 2 mg o dată pe zi, până când devin disponibile rezultatele monitorizării terapiei medicamentoase (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). În continuare, doza de Rapamune trebuie individualizată pentru a obţine concentraţii minime în sângele integral de 4 până la 12 ng/ml (dozare cromatografică).
Tratamentul cu Rapamune trebuie optimizat, prin diminuarea progresivă a dozei de steroizi şi ciclosporină microemulsie. În primele 2-3 luni după transplant, concentraţia minimă a ciclosporinei trebuie să se menţină în intervalul sugerat de 150-400 ng/ml (dozare cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau o tehnică echivalentă).
Pentru a reduce gradul de variabilitate la minim, Rapamune trebuie să fie luat la acelaşi interval de timp în raport cu administrarea ciclosporinei, la 4 ore după doza de ciclosporină, iar administrarea trebuie să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent.

Tratament de întreţinere
Administrarea ciclosporinei trebuie întreruptă progresiv pe parcursul a 4 până la 8 săptămâni, iar doza de Rapamune va trebui ajustată astfel încât să se obţină concentraţii minime în sângele integral de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică; vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Rapamune trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi. La pacienţii la care retragerea din schema terapeutică a ciclosporinei fie eşuează, fie nu poate fi pusă în practică, asocierea ciclosporinei cu Rapamune nu trebuie menţinută mai mult de 3 luni după transplant. La aceşti pacienţi, acolo unde situaţia clinică o permite, se va întrerupe administrarea Rapamune şi se va institui un tratament imunosupresor alternativ.
Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei
Concentraţiile de sirolimus în sângele integral trebuie atent monitorizate la următoarele grupuri de populaţie:
(1) la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(2) la pacienţii la care se administrează concomitent inductori sau inhibitori de CYP3A4, precum şi după întreruperea administrării acestora şi/sau
(3) la pacienţii la care se reduce semnificativ doza sau se întrerupe administrarea ciclosporinei, întrucât aceste populaţii sunt cele mai susceptibile de a prezenta necesităţi de dozare speciale.
Adaptarea tratamentului cu sirolimus nu poate fi făcută doar pe baza monitorizării terapiei medicamentoase. Trebuie să se acorde o atenţie deosebită semnelor/simptomelor clinice, biopsiilor tisulare, precum şi parametrilor de laborator.
Majoritatea pacienţilor care au primit 2 mg de Rapamune la 4 ore după administrarea ciclosporinei au prezentat concentraţii minime de sirolimus în sângele integral încadrate în intervalul-ţintă, de 4 până la 12 ng/ml (exprimate ca valori de dozare cromatografică). Un tratament optim presupune monitorizarea concentraţiilor terapeutice de medicament la toţi pacienţii.
În mod optim, ajustarea dozei de Rapamune trebuie să se bazeze pe determinarea a mai mult decât o singură valoare a concentraţiei minime, efectuată la mai mult de 5 zile de la ultima modificare a dozei.
Pacienţii pot fi trecuţi de pe forma farmaceutică de soluţie orală de Rapamune pe cea de drajeuri, cu păstrarea dozei ca număr de mg. Se recomandă efectuarea unei determinări a concentraţiei minime la 1 sau 2 săptămâni după schimbarea formei farmaceutice sau după schimbarea dozei la administrarea de drajeuri, pentru a confirma faptul că concentraţia minimă se încadrează în intervalul-ţintă recomandat.

După întreruperea tratamentului cu ciclosporină, se recomandă un interval-ţintă pentru concentraţia minimă de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică). Ciclosporina inhibă metabolizarea sirolimusului, şi, prin urmare, concentraţiile de sirolimus scad după întreruperea administrării ciclosporinei, cu excepţia situaţiei în care se creşte doza de sirolimus. În medie, doza de sirolimus va trebui să fie crescută de 4 ori pentru a contrabalansa absenţa interacţiunii farmacocinetice (creştere de 2 ori) şi necesitatea crescută de efect imunosupresor, în absenţa ciclosporinei (creştere de 2 ori).
Proporţia cu care este crescută doza de sirolimus trebuie să corespundă cu proporţia de eliminare a ciclosporinei.
În cazul în care sunt necesare una sau mai multe ajustări ale dozei în cursul tratamentului de întreţinere (după întreruperea ciclosporinei), la majoritatea pacienţilor aceste ajustări pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză de Rapamune = doza curentă x (concentraţiaţintă/concentraţia curentă). Dacă este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de încărcare în plus faţă de noua doză de întreţinere, atunci când apare necesitatea unei creşteri considerabile a concentraţiilor minime de sirolimus: Doza de încărcare pentru Rapamune = 3 x (noua doză de întreţinere – doza de întreţinere curentă). Doza maximă de Rapamune administrată în orice zi nu trebuie să depăşească 40 mg. În cazul în care o doză zilnică estimată depăşeşte 40 mg datorită adăugării unei doze de încărcare, doza de încărcare trebuie administrată pe parcursul a 2 zile.
Concentraţiile minime de sirolimus trebuie monitorizate timp de cel puţin 3 până la 4 zile după administrarea unei(unor) doze de încărcare.

Intervalele pentru valoarea recomandată a concentraţiei minime pe 24 de ore pentru sirolimus se bazează pe metode cromatografice. Au fost utilizate câteva metode de dozare pentru a măsura concentraţiile de sirolimus în sângele integral. În prezent, în practica clinică, concentraţia de sirolimus în sângele integral este măsurată atât prin metode cromatografice, cât şi de dozare imunoenzimatică.
Valorile concentraţiei obţinute prin aceste metode diferite nu sunt interşanjabile. Toate concentraţiile de sirolimus indicate în prezentul Rezumat al Caracteristicilor Produsului fie au fost măsurate cu ajutorul metodelor cromatografice, fie au fost convertite la echivalenţi ai metodei cromatografice.
Ajustările în sensul aducerii în intervalul-ţintă trebuie să fie făcute ţinându-se seama de metoda de dozare utilizată pentru determinarea concentraţiilor minime ale sirolimus. Deoarece rezultatele depind de teste şi valorile de laborator şi se pot modifica în timp, ajustările în sensul aducerii în intervalul terapeutic ţintă trebuie să fie făcute atunci când se cunoaşte în detaliu testul care se utilizează în mod specific la centru. Medicii trebuie, aşadar, să fie informaţi permanent de către reprezentanţii responsabili cu laboratorul lor local cu privire la performanţa metodei folosite pe plan local pentru determinarea concentraţiei de sirolimus.
Grupe speciale de pacienţi
Populaţia de rasă neagră
Un număr restrâns de informaţii indică faptul că primitorii de transplant renal de rasă neagră (în principal afro-americanii) necesită doze şi concentraţii minime de sirolimus mai mari, pentru a se obţine aceeaşi eficacitate ca în cazul pacienţilor care nu sunt de culoare. În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt prea limitate pentru a se putea face recomandări specifice în privinţa utilizării sirolimusului la pacienţii de rasă neagră.
Populaţia vârstnică (cu vârste mai mari de 65 ani)
Studiile clinice cu Rapamune, soluţie orală, nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri.
Insuficienţă renală
Nu este necesară o ajustare a dozei.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere de Rapamune.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Nu este necesară modificarea dozei de încărcare cu Rapamune.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Rapamune la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la punctele 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Rapamune este destinat numai pentru administrare orală.
Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate.

Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Rapamune trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.
Sucul de grapefruit trebuie să fie evitat.
Nu trebuie utilizate mai multe drajeuri de 0,5 mg pentru înlocuirea drajeului de 1 mg sau pentru alte concentraţii.

Compozitie:

Fiecare drajeu conţine sirolimus 0,5 mg.
Excipienţi: fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 86,4 mg şi zahăr 215,7 mg.

Lista excipienţilor
Nucleul drajeului:
Lactoză monohidrat
Macrogol
Stearat de magneziu
Talc
Învelişul drajeului:
Macrogol
Monooleat de gliceril
Glazură farmaceutică (shellac)
Sulfat de calciu
Celuloză microcristalină
Zahăr
Dioxid de titan
Oxid galben de fier (E172)
Oxid brun de fier (E172)
Poloxamer 188
-tocoferol
Povidonă
Ceară Carnauba

Precautii:

Rapamune nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţi cu risc imunologic ridicat, prin urmare nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi.
La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.
Reacţii de hipersensibilitate
Administrarea de sirolimus a fost asociată cu apariţia de reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, angioedem, dermatită exfoliativă şi vasculită de hipersensibilitate.
Tratamentul concomitent
Agenţi imunosupresori
În cadrul studiilor clinice, sirolimus a fost administrat concomitent cu următoarele medicamente:
tacrolimus, ciclosporină, azatioprină, micofenolat mofetil, corticosteroizi şi anticorpi citotoxici.
Sirolimusul în asociere cu alte imunosupresoare, nu a fost investigat pe scară largă.
Funcţia renală trebuie monitorizată pe durata administrării concomitente a Rapamune şi ciclosporinei.

La pacienţii cu niveluri serice crescute ale creatininei trebuie luată în considerare ajustareacorespunzătoare a schemei terapeutice imunosupresoare. Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute ca având un efect dăunător asupra funcţiei renale trebuie făcută cu precauţie.

Pacienţii trataţi cu ciclosporină şi Rapamune timp de peste 3 luni au prezentat niveluri ale creatininei serice mai înalte şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai scăzute comparativ cu cele obţinute la pacienţii grupului de control trataţi cu ciclosporină şi placebo sau azatioprină. Pacienţii la care tratamentul cu ciclosporină a fost retras cu succes au prezentat niveluri ale creatininei serice mai scăzute şi rate calculate ale filtrării glomerulare mai înalte, precum şi o incidenţă mai scăzută a afecţiunilor maligne, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat în continuare ciclosporină. Nu se poate recomanda continuarea administrării concomitente a ciclosporinei şi Rapamune ca terapie de întreţinere.
Pe baza informaţiilor obţinute din studii clinice ulterioare, nu se recomandă utilizarea Rapamune, micofenolat mofetilului şi corticosteroizilor în combinaţie cu inductorii de anticorpi pentru receptorul IL-2 (IL2R Ab), în cazul transplanturilor renale de novo.
Se recomandă monitorizarea periodică cantitativă a excreţiei urinare de proteine. Într-un studiu care a evaluat trecerea de la inhibitori de calcineurină la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţi cu transplant renal, a fost observată în mod frecvent creşterea excreţiei urinare de proteine la 6 până la 24 de luni după trecerea la Rapamune. De asemenea, la 2% dintre pacienţii incluşi în studiu a fost semnalată instalarea unui nou episod de nefroză (sindrom nefrotic). Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea trecerii de la inhibitorii de calcineurină la Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal.
Utilizarea concomitentă a Rapamune cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină.
Inhibitori de HMG-CoA reductază

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a Rapamune şi a inhibitorilor de HMG-CoA reductază şi/sau a fibraţilor a fost bine tolerată. În decursul tratamentului cu Rapamune, cu sau fără CsA, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se detecta creşterea concentraţiilor de lipide, iar pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi pentru a se detecta posibila apariţie a rabdomiolizei şi a altor reacţii adverse, aşa cum sunt acestea descrise în respectivul Rezumat al Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Izoenzime ale citocromului P450
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sirolimusului cu inhibitori puternici de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) sau cu inductori de CYP3A4 (precum rifampicina, rifabutina).

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
Administrarea concomitentă a sirolimus şi inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a condus la apariţia unor reacţii de tipul edemului angioneurotic.
Vaccinare
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare. În cursul tratamentului cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată pe durata tratamentului cu Rapamune.
Afecţiuni maligne
Imunosupresia poate conduce la o creştere a susceptibilităţii la infecţii şi la posibila apariţie a limfoamelor şi altor manifestări maligne, în special la nivelul pielii. Ca de obicei în cazul pacienţilor cu risc crescut de cancer de piele, expunerea la lumina solară şi la lumina UV trebuie limitată prin purtarea de îmbrăcăminte de protecţie şi prin utilizarea de fotoprotectoare cu factor de protecţie ridicat.

Infecţii
O supresie excesivă a sistemului imunitar poate, de asemenea, spori susceptibilitatea la infecţii incluzând infecţiile oportuniste (bacteriene, micotice, virale şi protozoice), infecţiile letale şi sepsisul. Printre aceste afecţiuni se numără nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt asociate frecvent cu o solicitare imunosupresivă totală crescută şi pot duce la tulburări grave sau letale, pe care medicul trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial al pacienţilor imunodeprimaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice.

S-au raportat cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii la pacienţi care nu au primit tratament profilactic antimicrobian. De aceea, tratamentul profilactic antimicrobian pentru pneumonia cu Pneumocystis carinii trebuie administrat în primele 12 luni după transplant.
Profilaxia pentru citomegalovirus (CMV) este recomandată timp de 3 luni după transplant, în special la pacienţii care prezintă un risc crescut de îmbolnăvire cu CMV.

Insuficienţă hepatică
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut.
Deoarece aceşti pacienţi prezintă un timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentraţii stabile.

Pacienţi cu transplant pulmonar sau hepatic
Siguranţa şi eficacitatea Rapamune ca tratament imunosupresor nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic sau pulmonar şi, prin urmare, utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.
În două studii clinice la pacienţi cu transplant hepatic de-novo, utilizarea sirolimusului cu ciclosporină sau tacrolimus a fost asociată cu o creştere a cazurilor de tromboză a arterei hepatice, de cele mai multe ori conducând la pierderea grefei sau la deces.

Un studiu clinic efectuat la pacienţi cu transplant hepatic, randomizaţi pe două grupuri de tratament, unul de conversie de la un regim de tratament bazat pe un inhibitor al calcineurinei (ICN) la un regim de tratament bazat pe sirolimus, iar celălalt de continuare a regimului de tratament bazat pe ICN la 6-144 de luni după transplantul hepatic nu a demonstrat superioritatea din punct de vedere al valorii RFG, ajustată în raport cu valoarea iniţială, la 12 luni (-4,45 ml/min şi, respectiv, -3,07 ml/min). De asemenea, studiul nu a reuşit să demonstreze non-inferioritatea, în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus, comparativ cu grupul de continuare a tratamentului cu ICN, din punctul de vedere al ratei de pierdere a grefei ca parametru combinat, lipsei datelor privind supravieţuirea sau decesul. Rata deceselor în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus a fost mai mare decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN, deşi diferenţa nu a fost semnificativă. Ratele la 12 luni pentru întreruperea prematură a participării la studiu, reacţiile adverse ca parametru global (şi, în mod specific, pentru infecţii) şi respingerea acută a grefei hepatice, dovedită prin biopsie, au fost toate semnificativ mai mari în grupul de conversie a tratamentului spre sirolimus decât în grupul de continuare a tratamentului cu ICN.
La pacienţi cu transplant pulmonar de-novo şi la care s-a utilizat sirolimus în cadrul terapiei imunosupresoare s-au semnalat cazuri de dehiscenţă bronşică anastomotică, cele mai multe letale.

Efecte sistemice
La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au fost raportate cazuri de afectare sau întârziere a procesului de vindecare a rănilor, incluzând limfocel şi dehiscenţa rănilor. Datele prezentate în literatura de specialitate sugerează că la pacienţii cu un indice de masă corporală (IMC) de peste 30 kg/m2 riscul vindecării anormale a rănilor poate fi mai mare.
De asemenea, la pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune, au fost raportate acumulări lichidiene, inclusiv edem periferic, limfedem, exsudat pleural şi exsudat pericardic (inclusiv exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi la adulţi).
Utilizarea Rapamune la pacienţii cu transplant renal a fost asociată cu o creştere a colesterolului şi trigliceridelor serice care poate necesita tratament. Pacienţii cărora li se administrează Rapamune trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte hiperlipidemia utilizând teste de laborator, iar în cazul în care aceasta este detectată va trebui să se intervină prin instituirea de dietă, exerciţii fizice şi tratament cu medicamente care scad nivelurile de lipide din sânge. La pacienţii la care hiperlipidemia este deja instalată, trebuie să se facă o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de se a iniţia o schemă de tratament imunosupresor care să includă Rapamune. În mod similar, raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu Rapamune trebuie re-evaluat la pacienţii care prezintă o hiperlipidemie severă, refractară la tratament.

Zahăr şi lactoză
Sirolimus drajeuri conţine zahăr 215,7 mg şi lactoză 86,4 mg.

Zahăr
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lactoză
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie a glucozei/galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rapamune nu are nicio influenţă cunoscută asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reactii adverse:

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Imunosupresia creşte susceptibilitatea de a dezvolta limfoame şi alte manifestări maligne, în special la nivelul pielii.

La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, s-au raportat cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC.
S-au raportat cazuri de hepatotoxicitate; riscul poate creşte pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus. S-au raportat cazuri rare de necroză hepatică letală în condiţiile unor concentraţii minime mari de sirolimus.
La pacienţi care beneficiau de scheme terapeutice imunosupresoare care cuprindeau Rapamune, au apărut cazuri de boală pulmonară interstiţială (incluzând pneumonita şi, rareori, pneumonia generatoare de bronşită obliterantă (BOOP) şi fibroză pulmonară), unele letale, fără etiologie infecţioasă identificată. În unele cazuri, boala pulmonară interstiţială s-a retras în urma întreruperii sau reducerii dozei de Rapamune. Riscul se poate accentua pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus.

Au fost raportate cazuri de afectare a procesului de vindecare în urma transplantului chirurgical, incluzând dehiscenţa fascială, hernia postoperatorie şi ruptura anastomotică (de exemplu, în cazul rănilor, vaselor sanguine, căilor aeriene, ureterelor, căilor biliare).
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune.

La pacienţii cu funcţionalitate întârziată a grefei, sirolimus poate întârzia procesul de recuperare a funcţiei renale.

Utilizarea concomitentă a sirolimusului cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de SHU/PTT/MAT induse de inhibitorul de calcineurină.
S-au raportat cazuri de glomeruloscleroză focală şi segmentală.

La pacienţii cărora li s-a administrat Rapamune au existat, de asemenea, raportări privind acumulări de lichid, incluzând edem periferic, edem limfatic, exsudat pleural şi exsudate pericardice (incluzând exsudate semnificative din punct de vedere hemodinamic, la copii şi adulţi).

În cadrul unui studiu având ca obiectiv evaluarea siguranţei şi eficacităţii trecerii de la inhibitorii de calcineurină la sirolimus (nivele-ţintă de 12 – 20 ng/ml) în tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu transplant renal, înrolarea a fost oprită pentru un subgrup de pacienţi (n=90) cu valori iniţiale ale ratei de filtrare glomerulară mai mici de 40 ml/min. Frecvenţa evenimentelor adverse grave, printre care pneumonie, rejetul acut, pierderea grefei şi deces, a fost mai mare în acest grup tratat cu sirolimus (n=60, intervalul median de timp post-transplant – 36 luni).
Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie).
La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. Frecvenţa chisturilor ovariene poate fi mai mare la femeile aflate în perioada de premenopauză comparativ cu femeile aflate în perioada post-menopauză. În unele cazuri, chisturile ovariene şi aceste tulburări menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Rapamune.

Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu s-au efectuat studii clinice controlate cu o posologie comparabilă celei indicate în prezent pentru utilizarea Rapamune la adulţi.

Siguranţa a fost evaluată într-un studiu clinic controlat în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta mai mică de 18 ani consideraţi a prezenta un risc imunologic mare, definit ca antecedente ale unuia sau mai multor episoade acute de rejet al alogrefei şi/sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală. Utilizarea Rapamune în combinaţie cu inhibitori de calcineurină şi corticosteroizi a fost asociată cu creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, valori anormale ale lipidelor serice (printre care creşterea trigliceridelor serice şi colesterolului) şi infecţii de tract urinar. Schema de tratament studiată (utilizarea continuă a Rapamune în asociere cu un inhibitor de calcineurină) nu este indicată la pacienţii adulţi, copii sau adolescenţi.

Într-un alt studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal cu vârsta de 20 ani şi mai mică, conceput pentru evaluarea siguranţei retragerii progresive a corticosteroizilor (începând de la 6 luni posttransplant) dintr-o schemă imunosupresivă iniţiată în perioada transplantului, conţinând tratament imunosupresiv de doză întreagă atât cu Rapamune cât şi cu un inhibitor de calcineurină în asociere cu basiliximab, dintre cei 274 de pacienţi incluşi, la 19 (6,9%) s-a raportat dezvoltarea de boală limfoproliferativă de transplant (BLPT). Dintre cei 89 de pacienţi cunoscuţi a fi seronegativi pentru VEB înaintea transplantului, la 13 (15,6%) s-a raportat apariţia BLPT. Toţi pacienţii care au dezvoltat BLPT aveau vârsta mai mică de 18 ani.

Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Rapamune la copii şi adolescenţi.

Supradozaj:

În prezent, experienţa privind supradozajul este minimă. Un pacient a avut un episod de fibrilaţie atrială după ingerarea a 150 mg de Rapamune. În general, efectele adverse produse de supradozaj sunt concordante cu cele prezentate mai sus.

În toate cazurile de supradozaj trebuie instituite măsuri de susţinere generală. Luând în considerare slaba sa solubilitate în apă şi gradul ridicat de legare de eritrocite şi de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca Rapamune să nu fie dializabil în vreo măsură semnificativă.

Interactiuni cu alte medicamente:

Sirolimusul este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat.
Sirolimusul reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară a sirolimusului ar putea fi influenţată de substanţe care afectează aceste proteine. Inhibitorii de CYP3A4 (precum ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, telitromicina sau claritromicina) scad metabolizarea sirolimusului şi cresc nivelurile acestuia. Inductorii de CYP3A4 (precum rifampicina sau rifabutina) cresc metabolizarea sirolimusului şi reduc nivelurile acestuia. Administrarea
concomitentă a sirolimusului cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

Rifampicina (inductor de CYP3A4)
Administrarea unor doze multiple de rifampicină a dus la scăderea concentraţiilor sirolimusului în sângele integral, după o doză unică de 10 mg de Rapamune soluţie orală. Rifampicina a crescut clearance-ul sirolimusului de aproximativ 5,5 ori şi a scăzut ASC şi Cmax cu aproximativ 82% şi
respectiv 71%. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu rifampicina nu este recomandată.

Ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4)
Administrarea unor doze multiple de ketoconazol a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie precum şi expunerea la sirolimus pentru Rapamune soluţie orală, după cum o demonstrează creşterile Cmax, tmax şi ASC pentru sirolimus, respectiv de 4,4 ori, de 1,4 ori şi de 10,9 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu ketoconazol nu este recomandată.

Voriconazolul (inhibitor al CYP3A4)
S-a raportat că administrarea concomitentă a sirolimusului (2 mg, doză unică) cu voriconazol, administrare orală în doză multiplă (400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi, apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile), la subiecţi sănătoşi, creşte Cmax şi ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori şi, respectiv, de 11 ori. Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este
recomandată.

Diltiazemul (inhibitor al CYP3A4)
Administrarea orală simultană a 10 mg de Rapamune, soluţie orală, şi a 120 mg de diltiazem a afectat în mod semnificativ biodisponibilitatea sirolimusului. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus au fost crescute de 1,4 ori, 1,3 ori, şi respectiv, 1,6 ori. Sirolimus nu a afectat farmacocinetica nici pentru diltiazem şi nici pentru metaboliţii săi, desacetildiltiazem şi desmetildiltiazem. În cazul administrării de diltiazem, nivelurile sanguine ale sirolimusului trebuie monitorizate şi este posibil să apară necesitatea unei ajustări a dozei.

Verapamilul (inhibitor al CYP3A4)
Administrarea în doză multiplă a verapamilului şi a sirolimusului, soluţie orală, a afectat în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut de 2,3 ori, 1,1 ori, şi, respectiv, 2,2 ori. Atât Cmax cât şi ASC în plasmă pentru S-(-) verapamil au crescut de 1,5 ori, iar tmax a fost scăzut cu 24%. Concentraţiile de sirolimus trebuie monitorizate şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Eritromicina (inhibitor al CYP3A4)
Administrarea în doză multiplă a eritromicinei şi a sirolimusului, soluţie orală, a crescut în mod semnificativ viteza şi gradul de absorbţie pentru ambele medicamente. Cmax, tmax, şi ASC pentru sirolimus în sângele integral au crescut, de 4,4 ori, 1,4 ori, şi respectiv, 4,2 ori. Cmax, tmax şi ASC în
plasmă pentru eritromicina bază au crescut de 1,6 ori, 1,3 ori, şi, respectiv,1,7 ori. Nivelurile sirolimusului trebuie monitorizate, şi trebuie să fie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozelor pentru ambele medicamente.

Ciclosporina (substrat al CYP3A4)
Viteza şi gradul de absorbţie a sirolimusului au fost semnificativ crescute de ciclosporina A (CsA).
Administrarea sirolimusului concomitent (5 mg), apoi la 2 ore (5 mg) şi la 4 ore (10 mg) după administrarea CsA (300 mg) a condus la o creştere a ASC pentru sirolimus cu aproximativ 183%, 141% şi, respectiv, 80%. Efectul CsA a fost, de asemenea, reflectat de creşteri ale Cmax şi tmax pentru
sirolimus. Atunci când a fost administrat la 2 ore înaintea administrării CsA, Cmax şi ASC pentru sirolimus nu au fost afectate. O doză unică de sirolimus nu a afectat farmacocinetica ciclosporinei (microemulsie) la voluntari sănătoşi, administrarea făcându-se simultan sau la un interval de 4 ore. Se recomandă ca Rapamune să fie administrat la 4 ore după ciclosporină (microemulsie).

Contraceptivele orale
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între Rapamune, soluţie orală, şi 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinil estradiol. Deşi rezultatele unui studiu cu doză unică pentru evaluarea interacţiunii cu un contraceptiv oral sugerează lipsa interacţiunilor farmacocinetice, aceste rezultate nu pot exclude posibilitatea apariţiei unor modificări de farmacocinetică ce ar putea afecta eficacitatea contraceptivului oral în cursul tratamentului pe termen lung cu Rapamune.

Alte interacţiuni posibile
Inhibitorii de CYP3A4 pot scădea metabolizarea sirolimusului, crescând nivelurile sanguine ale acestuia. Asemenea inhibitori includ, de exemplu, anumite antifungice (de exemplu clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină), anumiţi inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), nicardipină, bromcriptină, cimetidină şi danazol.
Inductorii de CYP3A4 pot creşte metabolizarea sirolimusului, scăzând nivelurile sanguine ale acestuia (de exemplu, sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină).

Cu toate că sirolimusul inhibă citocromul P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4/5 din microzomii hepatici umani in vitro, nu este de aşteptat o inhibare a activităţii acestor izoenzime in vivo, întrucât concentraţiile de sirolimus necesare pentru a produce inhibarea sunt mult mai mari decât cele observate la pacienţii care primesc doze terapeutice de Rapamune. Inhibitorii glicoproteinei P pot scădea efluxul de sirolimus din celulele intestinale, crescând nivelurile de sirolimus.
Sucul de grapefruit afectează căile metabolice mediate de CYP3A4, şi trebuie prin urmare evitat.

Se pot observa interacţiuni farmacocinetice cu stimulante ale motilităţii gastro-intestinale cum sunt cisaprida şi metoclopramida.
Nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică clinic semnificativă între sirolimus şi următoarele substanţe: aciclovir, atorvastatină, digoxină, glibenclamidă, metilprednisolon, nifedipină, prednisolon şi trimetoprim/sulfametoxazol.

Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcina si alaptarea:

Femei cu potenţial fertil
Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune.

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Rapamune nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune.

Alăptarea
În urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele şobolanilor aflaţi în perioada de lactaţie. Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman.
Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu sirolimus.

Fertilitatea
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune.

Prezentare ambalaj:

Drajeuri de culoare maronie, de formă triunghiulară, marcate cu textul „RAPAMUNE 0.5 mg” pe una dintre feţe.

Cutii cu blistere de aluminiu, transparente, din clorură de polivinil (PVC)/polietilenă (PE)/policlorotrifluoroetilenă (Aclar), cu 30 şi 100 drajeuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.