Indicatii:
Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
- pacientelor cu carcinom ovarian metastatic după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.
- pacienţilor cu neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat, la care reiniţierea tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată.
Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin recidivat după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate.
Contraindicatii:
Topotecan este contraindicat la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – alăptează (vezi pct. 4.6)
- prezintă deja mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109 /l la momentul iniţial.
Administrare:
Mod de administrare
Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea medicamentelor citotoxice, iar acest medicament trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei.
Înainte de utilizare topotecanul trebuie reconstituit şi diluat suplimentar.
Doze
În cazul utilizării în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei.
Anterior administrării primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).
Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corp şi zi, administrată zilnic sub formă
de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval liber de trei săptămâni între momentul începerii fiecărei cure. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109
/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră
sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2
şi zi până la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).
Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studii clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi apoi a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina este administrată în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan.
Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru şase cure sau până la apariţia progresiei bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este mai mare sau egal cu 1,5 x 109
/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.
Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 0,5 x 109
/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).
Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian şi 3 neoplasm pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 şi zi, cinci zile consecutive.
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu o valoare a creatininei serice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului cu cisplatină.
Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu carcinom de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa utilizării medicamentului la copii este limitată; prin urmare, nu se pot face recomandări privind tratamentul cu Potactasol la această grupă de vârstă.
Compozitie:
Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat).
După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg.
Excipient: Fiecare flacon conţine sodiu 2,07 mg (0,09 mmol).
Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Acid tartric (E334)
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric (E507).
Precautii:
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a hemoleucogramei complete, incluzând numărul de trombocite. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu carcinom ovarian recidivat şi 631 de pacienţi cu neoplasm pulmonar cu celule mici recidivat, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate hematologică sau nehematologică cumulativă. Nehematologice Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Principalele complicaţii anticipate ale supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita. Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om. Contracepţia la bărbaţi şi femei Flacon din sticlă incoloră tip I (8 ml), închis cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă de aluminiu cu capac din plastic detaşabil. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care determină sepsis şi decese ca urmare a sepsisului.
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese ca urmare a colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă f
ebră, neutropenie şi o durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva dintre acestea finalizându-se cu deces. Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea substanţelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica existenţa unei BPI (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere când se prescrie topotecan, de exemplu în cazul în care tratamentul este indicat pacienţilor cu risc crescut de sângerare la nivelul tumorii.
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (IPF > 1) au o rată de răspuns la tratament mai mică şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul. Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării tratamentului este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă fizică de 3.
4 Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubină serică ≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este recomandată.
La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinei serice cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate intravenos doze de 1,5 mg/m2 topotecan timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.
Acest medicament conţine sodiu,
Atentionari:
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.Reactii adverse:
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul monoterapiei cu cisplatină.
Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), incluzând şi raportările izolate şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrilă
neutropenie (vezi mai jos „Tulburări gastro-intestinale”)
trombocitopenie
anemie
leucopenie
Frecvente: pancitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenie)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie
durere abdominală
mucozită
Colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost raportată ca o complicaţie a neutropeniei
induse de topotecan.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: prurit
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţii
Frecvente: sepsis
Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţii
trataţi cu topotecan
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră
astenie
fatigabilitate
Frecvente: stare generală de rău
Foarte rare: extravazare
Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost de intensitate uşoară şi, în general, nu au necesitat tratament specific.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii
Rare: reacţie anafilactică
angioedem
urticarie
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut.
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.
Hematologice
Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure a fost observată la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ şapte zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% din curele de tratament). În asociere cu neutropenia severă, febra sau infecţia au apărut la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure de tratament, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de şapte zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de şapte zile în 11% din totalul curelor de tratament. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu 7 a apărut neutropenia severă), la 11% (4% din curele de tratament) a apărut febră şi la 26% (9% din curele de tratament) au apărut infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% din curele de tratament) au dezvoltat sepsis.
Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite mai mic de 25
x 109 /l) la 25% dintre pacienţi (8% din curele de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. În 4% dintre curele de tratament s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor la nivelul tumorii, au fost sporadice.
Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din curele de tratament).
S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din curele de tratament).
Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum ar fi greaţă (52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Greaţa, vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4%, 3%, 2% şi, respectiv 1%.
De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.
În timpul tratamentului cu topotecan fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% şi, respectiv 3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15% dintre pacienţi.
Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexie (12%), stare generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemie (1%).
Reacţiile de hipersensibilitate incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studii clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.Supradozaj:
Interactiuni cu alte medicamente:
Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la om. În cadrul unui studiu populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.
Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în
ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu carcinom ovarian, s-a observat o uşoară creştere a ASC (12%, n = 9) şi Cmax (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică.Sarcina si alaptarea:
Similar altor medicamente citotoxice, trebuie recomandate metode contraceptive eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.
Femei aflate la vârsta fertilă
În studii preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate şi malformaţii embriofetale. Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra fătului şi, prin urmare, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.
Sarcina
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.
Alăptarea
Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare. Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.
Fertilitatea
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.Prezentare ambalaj:
Mărimi de ambalaj:
1 flacon care conţine topotecan 4 mg.Conditii de pastrare:
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat.
