Indicatii:

NovoSeven este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:
- pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX întrun titru > 5 unităţi Bethesda (UB)
- pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX
- pacienţi cu hemofilie dobândită
- pacienţi cu deficit congenital de factor VII
- pacienţi cu trombastenie Glanzmann care prezintă anticorpi la GP IIb – IIIa şi/sau HLA şi refractari la transfuzia de trombocite în prezent sau în antecedente.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine.

Administrare:

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea hemofiliei şi/sau a tulburărilor de sângerare.
Dozaj
Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
Doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai repede posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 µg/kg.
După doza iniţială, administrarea de NovoSeven se poate repeta. Durata tratamentului şi intervalul dintre injectări variază în funcţie de severitatea hemoragiei, de procedurile invazive sau de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate.
Dozajul la copii3
Experienţa clinică curentă nu justifică un regim de dozaj diferit la copii faţă de adulţi, deşi copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii. De aceea, la copii pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.
Intervalul dintre doze
Iniţial de 2 – 3 ore pentru obţinerea hemostazei.
Dacă este necesară continuarea terapiei, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, odată obţinută o hemostază eficace, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
Episoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:
1) Două până la trei injecţii a câte 90 µg/kg administrate la intervale de trei ore.
Dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 µg/kg.
2) O singură injecţie cu 270 µg/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.
Nu există experienţă clinică privind administrarea unei singure doze de 270 µg/kg la pacienţii vârstnici.
Episoade de sângerări severe
Doza iniţială recomandată este de 90 µg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei.
Iniţial, acestea se repetă la fiecare două ore până la observarea ameliorării clinice. Dacă este necesară continuarea terapiei, intervalul dintre doze poate fi crescut la 3 ore timp de 1 – 2 zile. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2 – 3 săptămâni
sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale
Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 µg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 – 3 ore în primele 24 – 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 – 4 ore timp de 6 – 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 – 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2 – 3 săptămâni până la obţinerea vindecării.
Hemofilia dobândită
Doze şi intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 µg/kg.
Dacă este necesar, după doza iniţială de NovoSeven, administrarea se poate repeta. Durata tratamentului şi intervalul dintre injectări variază în funcţie de severitatea hemoragiei, de procedurile invazive sau de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate.
Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2 – 3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
Deficit de factor VII
Doze, intervalul de dozajşi intervalul dintre doze4
Intervalul de dozajrecomandat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 15 – 30 µg/kg la fiecare 4 – 6 ore, până la obţinerea hemostazei. Doza şi frecvenţa administrării trebuie
adaptată individual.
Trombastenia Glanzmann
Doze, intervalul de dozajşi intervalul dintre doze
Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 µg (interval 80 – 120 µg)/kg la intervale de 2 ore (1,5 – 2,5 ore). Pentru a se asigura obţinerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puţin 3 doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece în cazul administrării în perfuzie se poate obţine o eficacitate mai mică.
Pentru pacienţii care nu au contraindicaţii, administrarea de masă trombocitară reprezintă principala modalitate de tratament în trombastenia Glanzmann.
Mod de administrare
Soluţia se reconstituie aşa cum este descris la pct. 6.6 şi se administrează prin injectare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 – 5 minute.
Monitorizarea tratamentului – teste de laborator
Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare.
S-a dovedit că după administrarea de NovoSeven timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a NovoSeven.

Compozitie:

NovoSeven se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă şi conţine eptacog alfa (activat) 1 mg pe flacon (corespunzător la 50 KUI/flacon).

1 KUI = 1000 UI (unităţi internaţionale).

Eptacog alfa (activat) este factorul de coagulare VIIa (rFVIIa) recombinant cu o masă moleculară de aproximativ 50000 daltoni produs în celule de rinichi de pui de hamster (celule RPH) prin tehnologia ADN recombinant.
După reconstituire, medicamentul conţine eptacog alfa (activat) 1 mg/ml şi zahăr 10 mg/ml, concentraţii obţinute după reconstituire.

Lista excipienţilor
Pulbere
Clorură de sodiu
Clorură de calciu dihidrat
Glicilglicină
Polisorbat 80
Manitol
Zahăr
Metionină
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Solvent
Histidină
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile

Precautii:

În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID).
Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID. Datorită riscului de complicaţii tromboembolice, administrarea de NovoSeven trebuie realizată cu precauţie la următoarele categorii de pacienţi: pacienţi cu boală coronariană în antecedente, pacienţi cu afecţiuni hepatice, pacienţi în stadiu postoperator, nou-născuţi, sau pacienţi cu risc de fenomene tromboembolice sau coagulare intravasculară diseminată. În oricare dintre aceste situaţii trebuie evaluat beneficiul potenţial al tratamenului cu NovoSeven, ţinând cont de riscul complicaţiilor menţionate anterior.

Deoarece factorul de coagulare VIIa recombinant NovoSeven poate conţine cantităţi foarte mici de IgG de şoarece, de IgG de bovine şi alte proteine reziduale de cultură (proteine serice bovine şi de hamster), există o posibilitate redusă ca pacienţii trataţi cu acest medicament să dezvolte hipersensibilitate la aceste proteine. În aceste cazuri trebuie luat în considerare tratamentul i.v. cu antihistaminice.
Dacă apar reacţii alergice sau de tip anafilactic, administrarea trebuie imediat întreruptă. În caz de şoc anafilactic, trebuie iniţiat tratamentul standard pentru această situaţie. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate. Dacă apar astfel de simptome, pacientul trebuie sfătuit să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să contacteze medicul.
În cazul sângerărilor severe medicamentul trebuie administrat în spital, preferabil de către personal specializat în tratarea pacienţilor hemofilici cu inhibitori ai factorilor de coagulare VIII sau IX, sau dacă nu este posibil în strânsă colaborare cu un medic specializat în tratamentul hemofiliei.

Dacă sângerarea nu este ţinută sub control, internarea în spital este obligatorie. Pacienţii/aparţinătorii trebuie să informeze cât mai curând posibil medicul/personalul medical despre modul cum au utilizat NovoSeven.

Pacienţii cu deficit de factor VII trebuie monitorizaţi pentru timpul de protrombină şi activitatea coagulantă a factorului VII, înainte şi după administrarea de NovoSeven. În cazul în care activitatea factorului VIIa nu atinge valorile aşteptate sau sângerarea nu este controlată după tratamentul cu dozele recomandate, poate fi suspectată formarea de anticorpi şi trebuie efectuată decelarea lor. Au fost raportate cazuri de tromboză la pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu NovoSeven în timpul intervenţiilor chirurgicale dar riscul de tromboză la pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu NovoSeven nu este cunoscut.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse:

Frecvenţa reacţiilor adverse grave şi non-grave este prezentată în funcţie de clasificarea pe aparate,sisteme şi organe în tabelul de mai jos.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
– Coagulare intravasculară diseminată şi modificări ale rezultatelor de laborator incluzând creşterea concentraţiilor de dimeri D şi scăderea
concentraţiilor de AT
– Coagulopatie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Necunoscută
– Hipersensibilitate,
– Reacţie anafilactică.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare(≥ 1/10000 şi < 1/1000) – Cefalee.
Tulburări vasculare
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Frecvență necunoscută
– Evenimente tromboembolice arteriale (infarct miocardic, infarct cerebral, ischemie cerebrală, ocluzie arterială cerebrală, accident
vascular cerebral, tromboză arterială renală, ischemie periferică, tromboză arterială periferică şi ischemie intestinală)
– Angină pectorală
– Evenimente tromboembolice venoase (tromboză venoasă profundă, tromboză la nivelul locului de injectare, embolie pulmonară,
evenimente tromboembolice hepatice incluzând tromboza de venă portă, tromboza venoasă renală, tromboflebita, tromboflebita
superficială şi ischemia intestinală
– Tromb intracardiac
Tulburări gastro-intestinale
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
– Greaţă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Cu frecvenţă necunoscută
– Erupţii cutanate (incluzând dermatita alergică şi erupţia eritematoasă)
– Prurit şi urticarie
– Eritem facial tranzitor
– Angioedem.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
– Răspuns terapeutic diminuat*
– Febră
– Reacţie la nivelul locului de injectare incluzând durere la nivelul locului de injectare.
Investigaţii diagnostice
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
– Creşteri ale produşilor de degradare a fibrinei
– Creşteri ale alanin aminotransferazei, fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenazei şi protrombinei.
În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse raportate doar după punerea pe piaţă a medicamentului(nu şi cele din studiile clinice) sunt prezente cu frecvenţă necunoscută .
* S-a raportat lipsa eficacităţii (răspuns terapeutic diminuat). Este important ca modul de administrare a NovoSeven să respecte recomandările de administrare.

Pacienţi cu hemofilie dobândită
Studiile clinice efectuate la 61 de pacienţi cu hemofilie dobândită, cu un total de 100 de episoade tratate, au arătat că anumite reacţii adverse au fost raportate mai frecvent (1% pe baza episoadelor tratate): evenimente tromboembolice arteriale (ocluzia arterei cerebrale, accident vascular cerebral), evenimente tromboembolice venoase (embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă), angină pectorală, greaţă, febră, erupţie cutanată eritematoasă şi concentraţii crescute ale produşilor de degradare a fibrinei.

Formarea de anticorpi inhibitori
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului nu au existat raportări de formare de anticorpi anti-NovoSeven sau anti-factor VII la pacienţii cu hemofilie A sau B. În cadrul unui registru observaţional a fost raportată dezvoltarea anticorpilor inhibitori la NovoSeven la pacienţii cu deficit congenital de FVII după punerea pe piaţă a medicamentului.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu deficit de factor VII, formarea anticorpilor anti-NovoSeven şi anti-factor VII este singura reacţie adversă raportată (frecvenţă: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10). În unele cazuri, anticorpii au avut efect inhibitor in vitro. Au fost prezenţi factori de risc ce ar fi putut contribui la dezvoltarea anticorpilor, incluzând tratament anterior cu plasmă umană şi/sau factor VII derivat din plasmă, mutaţie severă a genei FVII şi supradozajul cu NovoSeven. Pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu NovoSeven trebuie monitorizaţi pentru anticorpi anti-factor VII. Evenimente tromboembolice
Când NovoSeven este administrat la pacienţi în afara indicaţiilor aprobate, evenimentele tromboembolice arteriale sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10).Într-o meta-analiză a datelor adunate din studii clinice controlate placebo, desfăşurate în afara indicaţiilor aprobate, în condiţii clinice variate, fiecare dintre acestea cu pacienţi cu caracteristici diferite şi cu profiluri de risc diferite,s-a observat un risc mai mare de evenimente adverse tromboembolice arteriale (vezi tabelul: Tulburări vasculare) (5,6% la pacienţii trataţi cu NovoSeven comparativ cu 3% la pacienţii trataţi cu placebo). Siguranţa şi eficacitatea NovoSeven nu au fost stabilite în alte situaţii decât indicaţiile aprobate şi de aceea NovoSeven nu trebuie utilizat.8
Evenimentele tromboembolice pot duce la stop cardiac.

Supradozaj:

Toxicitatea limitantă a dozei de NovoSeven nu a fost investigată în studii clinice.
Într-o perioadă de 13 ani au fost raportate trei cazuri de supradozaj la pacienţi cu hemofilie. Singura complicaţie raportată în legătură cu un supradozaj a fost o creştere uşoară, tranzitorie, a tensiunii arteriale la un pacient de 16 ani care a primit 24 mg rFVIIa în loc de 5.5 mg.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj la pacienţii cu hemofilie dobândită sau trombastenie Glanzmann.

La pacienţii cu deficit de factor VII la care doza recomandată este de 15 – 30 µg/kg rFVIIa, un episod de supradozaj a fost asociat cu un eveniment trombotic (AVC occipital) la un pacient vârstnic (> 80 de ani), de sex masculin, tratat cu o doză de 10 – 20 de ori mai mare decât doza recomandată. În plus, apariţia de anticorpi anti-NovoSeven şi anti-factor VII a fost asociată cu supradozajul la un pacient cu deficit de factor VII.
Schema de dozaj nu trebuie crescută intenţionat peste dozele recomandate datorită absenţei informaţiilor cu privire la riscurile suplimentare care ar putea să apară.

Interactiuni cu alte medicamente:

Riscul unei interacţiuni potenţiale între NovoSeven şi concentratele de factori de coagulare nu este cunoscut. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a concentratelor de complexe protrombinice activate sau nu.

S-a raportat că antifibrinoliticele reduc pierderile de sânge din cadrul intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu hemofilie, în special în intervenţiile ortopedice sau la nivelul zonelor bogate în activitate fibrinolitică, de exemplu cavitatea bucală. Experienţa cu privire la administrarea concomitentă de antifibrinolitice şi NovoSeven este totuşi limitată.

Sarcina si alaptarea:

Sarcina
Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea NovoSeven în timpul sarcinii.
Administrarea de rFVIIa în cursul unui număr limitat de sarcini, conform indicaţiilor aprobate, nu a evidenţiat reacţii adverse ale rFVIIa asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă rFVIIa se excretă în laptele uman. Excreţia rFVIIa în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului cu NovoSeven trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării copiluluişi de beneficiile tratamentului cu NovoSeven pentru mamă.

Prezentare ambalaj:

Solventul pentru NovoSeven este disponibil fie într-un flacon, fie într-o seringă preumplută. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Cutia de NovoSeven conţine fie:
– 1 flacon (2 ml) cu pulbere albă pentru soluţie injectabilă
– 1 flacon (2 ml) cu solvent pentru reconstituire
sau
– 1 flacon (2 ml) cu pulbere albă pentru soluţie injectabilă
– 1 seringă preumplută (3 ml) cu solvent pentru reconstituire
– 1 tijă a pistonului
– 1 adaptor de flacon
Flacon: Sticlă tip I închis cu un dop de cauciuc clorobutilic acoperit cu un capac de aluminiu.
Flacoanele închise sunt prevăzute cu un capac de protecţie din polipropilenă, care se îndepărtează prin smulgere şi reprezintă un sigiliu a cărui deteriorare, dacă se produce, este evidentă
Seringa preumplută: Corp din sticlă tip I închise cu opritor din polipropilenă şi piston din cauciuc bromobutilic. Capac de protecţie al seringii este alcătuit din cauciuc bromobutilic şi polipropilenă şi reprezintă un sigiliu a cărui deteriorare, dacă se produce, este evidentă.
Tija pistonului: alcătuită din polipropilenă

Conditii de pastrare:

- A se păstra NovoSeven la frigider (2-8 grade C)
- A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină
- A nu se congela, pentru a preveni deteriorarea flaconului cu solvent.