Indicatii:
Preventia rejetului de alogrefa la adulti adolescenti si copii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefa rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacientii adulti si copii.
Contraindicatii:
Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienti.
Hipersensibilitate la alte macrolide.
Administrare:
Prescrierea medicamentului sau initierea oricarei modificari a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de catre medici cu experienta in tratamentul imunosupresor si in controlul terapeutic al pacientilor cu transplant. Modigraf este o forma farmaceutica granulara cu administrare de doua ori pe zi a tacrolimus.Tratamentul cu Modigraf necesita o atenta monitorizare de catre personal medical calificat si echipat corespunzator.
Doze
Dozele initiale, recomandate mai jos, au, in principal, valoare orientativa. Modigraf este administrat de rutina in asociere cu alte imunosupresoare in perioada initiala postoperatorie. Doza poate varia in functie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Modigraf trebuie sa se realizeze in functie de evaluarea clinica a rejetului si a tolerabilitatii individuale a fiecarui pacient, corelate cu monitorizarea concentratiei sanguine. Daca semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luata in considerare modificarea regimului imunosupresor.
Este recomandata monitorizarea atentasi frecventa a concentratiei minime de tacrolimus in cursul terapiei cu Modigraf in primele doua saptamani post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate la medicament in perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanta cu clearance mic, dupa ajustarea dozelor de Modigraf pot trece cateva zile pana la atingerea starii de echilibru.
Intrucat nu poate fi exclusa existenta de diferente semnificative clinic intre biodisponibilitatile dintre cele doua forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie inlocuit cu cel cu Advagraf. In general, trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus este lipsita de siguranta. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la cresterea incidentei de aparitie a unor reactii nedorite, inclusiv imunosupresia deficitara sau exacerbata, datorita diferentelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant. Dupa conversia la orice forma farmaceutica alternativa este necesara monitorizarea medicatiei terapeutice si ajustarea dozelor administrate pentru mentinerea similara a expuneri sistemice la tacrolimus.
Preventia rejetului de grefa in transplantul renal
Adulti
Terapia orala cu Modigraf trebuie initiata cu doza recomandata de 0,20-0,30 mg/kg si zi, administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Administrarea trebuie inceputa intr-un interval de 24 de ore de la incheierea interventiei chirurgicale. Daca doza nu poate fi administrata oral datorita starii pacientului, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,05-0,10 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila) sub forma de perfuzie continua pe durata a 24 de ore.
Copii si adolescenti
Doza initiala recomandata este de 0,30 mg/kg si zi trebuie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,075-0,100 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila), sub forma de perfuzie continua timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor in perioada post-transplant, la pacientii adulti, adolescenti si copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse in perioada post-transplant. In unele cazuri se poate renunta la administrarea concomitenta a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficienta terapia bazata pe cele doua forme de tacrolimus. Ameliorarea afectiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus si poate necesita ajustari ulterioare ale dozelor.
Preventia rejetului de grefa in transplantul hepatic
Adulti
Terapia orala cu Modigraf trebuie initiata cu doza recomandata de 0,10-0,20 mg/kg si zi, administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Administrarea trebuie sa inceapa dupa aproximativ 12 ore de la interventia chirurgicala. Daca doza nu poate fi administrata oral datorita starii pacientului, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,01-0,05 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila) sub forma de perfuzie continua pe durata a 24 de ore.
Copii si adolescenti
Doza initiala recomandata este de 0,3 mg/kg si zi trebuie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,05 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila), sub forma de perfuzie continua timp de 24 ore.
Ajustarea dozelor in perioada post-transplant, la pacientii adulti, adolescenti si copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse in perioada post-transplant. In unele cazuri se poate renunta la administrarea concomitenta a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficienta terapia bazata pe cele doua forme de tacrolimus. Ameliorarea afectiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus si poate necesita ajustari ulterioare ale dozelor.
Preventia rejetului de grefa in transplantul de cord
Adulti
Modigraf poate fi administrat in asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permitand intarzierea initierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacientii stabili clinic, fara inducere de anticorpi. La pacientii la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomanda initierea tratamentului oral cu Modigraf cu o doza de 0,075 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Administrarea trebuie sa inceapa in 5 zile de la interventia chirurgicala, imediat ce starea clinica a pacientului este stabila. Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, se va initia terapie intravenoasa, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila), in perfuzie continua timp de 24 ore. A fost publicata o strategie alternativa in care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Aceasta strategie este rezervata pacientilor fara disfunctii de organ (de exemplu disfunctie renala). In acest caz, doza initiala de tacrolimus administrata oral este de 2-4 mg/zi in asociere cu micofenolat mofetil si corticosteroizi sau cu sirolimus si corticosteroizi.
Copii si adolescenti
Tacrolimus a fost utilizat cu sau fara tratament de inducere a anticorpilor, la copii si adolescenti cu transplant de cord. La pacientii la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomanda initierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg si zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila), in perfuzie continua timp de 24 ore, pentru obtinerea unui nivel al concentatiei plasmatice de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Se va trece la administrarea orala imediat ce starea clinica a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie sa inceapa la 8-12 ore de la intreruperea administrarii intravenoase si va fi de 0,30 mg/kg si zi. Dupa tratamentul de inducere a anticorpilor, in cazul initierii terapiei orale cu Prograf se recomanda o doza de 0,10-0,30 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu dimineata si seara).
Ajustarea dozelor in perioada post-transplant, la pacientii adulti, adolescenti si copii
Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse in perioada post-transplant. Ameliorarea afectiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus si poate necesita ajustari ulterioare ale dozelor.
Conversia de la tratamentul cu Modigraf la Prograf La subiectii sanatosi, expunerea sistemica la tacrolimus (ASC) pentru Modigraf a fost cu aproximativ 18% mai mare decat pentru Prograf capsule, in cazul administrarii unei singure doze. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranta utilizarii de Modigraf granule dupa o trecere temporara a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacientii aflati in stare clinica critica.
La pacientii cu transplant, stabili clinic, aflati in tratament cu Modigraf granule, la care se impune trecera la tratamentul cu Prograf capsule, conversia trebuie facuta pe baza dozei zilnice, in raport de
1:1 (mg/mg). Daca nu se pot folosi aceleasi doze, doza totala zilnica de Prograf trebuie sa fie cat se poate de apropiata, cu administrarea dozei mai crescute dimineata si a celei mai scazute seara.
In mod similar, pentru trecerea pacientilor de la tratamentul cu Prograf capsule la Modigraf granule, este preferabil ca doza zilnica totala de Modigraf sa fie egala cu doza zilnica totala de Prograf. Daca nu se poate face conversia utilizand cantitati egale, se va calcula doza totala zilnica de Modigraf la valori cat mai apropiate, folosind plicurile de 0,2 mg si 1 mg. Doza zilnica totala de Modigraf granule se va administra in doua prize egale. Daca nu este posibil ca aceste doua prize sa fie egale, se va administra doza mai mare dimineata si doza mai mica seara. Plicurile de Modigraf nu trebuie sa fie utilizate partial.
De exemplu: doza zilnica totala de Prograf administrata este de 1 mg dimineata si 0,5 mg seara. In acest caz se recomanda o doza zilnica totala de Modigraf de 1,4 mg, administrata 0,8 mg dimineata si 0,6 mg seara.
Valoarea concentratiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie masurata imediat inaintea conversiei si monitorizata timp de o saptamana dupa conversie. Trebuie sa se realizeze ajustarea dozei asa incat sa fie mentinuta expunerea sistemica similara.
Conversia de la tratamentul cu ciclosporina la tacrolimus
Trecerea pacientilor de la tratamentul cu ciclosporina la cel cu tacrolimus trebuie facuta cu multa precautie (vezi pct. 4.4 si 4.5). Nu se recomanda administrarea concomitenta de ciclosporinasi tacrolimus. Tratamentul cu tacrolimus trebuie initiat dupa determinarea ciclosporinemiei si dupa evaluarea starii clinice a pacientului. Administrarea trebuie amanata la pacientii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. In practica, tratamentul cu tacrolimus a fost initiat la 12 – 24 ore de la intreruperea administrarii de ciclosporina. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuatasi dupa conversie, intrucat clearance-ul ciclosporinei poate fi influentat.
Tratamentul rejetului de alogrefa In tratamentul episoadelor de rejet s-au incercat cresterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia si administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Daca apar semne de toxicitate cum ar fi aparitia reactiilor adverse severe este necesara reducerea dozei de Modigraf.
Tratamentul rejetului de alogrefa dupa transplantul renal si hepatic-pacienti adulti, adolescenti si copii
Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Modigraf administrat de doua ori pe zi, tratamentul trebuie inceput cu doza orala initiala recomandata pentru imunosupresie primara.
Tratamentul rejetului de alogrefa dupa terapia pentru transplant cardiac- pacienti adulti, adolescenti si copii
La pacientii adulti la care s-a facut conversia la Modigraf, trebuie administata o doza initiala de 0,15 mg/kg si zi, de doua ori pe zi (de exemplu, dimineata si seara). La pacientii copii convertiti la tacrolimus, trebuie administata o doza initiala de 0,20–0,30 mg/kg si zi, de doua ori pe zi (de exemplu, dimineata si seara).
Tratamentul rejetului de alogrefa dupa alte tipuri de transplant alogen
Dozele recomandate pentru transplantul de plamani, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice limitate din studii prospective cu Prograf. Prograf a fost utilizat la pacientii cu transplant de plaman cu o doza initiala de 0,10-0,15 mg/kg si zi, la pacientii cu transplant pancreatic doza initiala a fost de 0,2 mg/kg si zi, iar la pacientii cu transplant de intestin doza initiala a fost de 0,3 mg/kg si zi.
Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienti
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozelor pentru mentinerea unor valori ale concentratiei minime in intervalul tinta recomandat.
Pacienti cu insuficienta renala
Intrucat, din punct de vedere farmacocinetic, tacrolimus nu este influentat de functia renala (vezi pct. 5.2), nu este necesara o ajustare suplimentara a dozelor. Cu toate acestea, avand in vedere potentialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomanda monitorizarea atenta a functiei renale (prin determinari repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatininasi monitorizarea diurezei).
Diferente etnice
In comparatie cu Caucazienii, pacientii negroizi pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentratiilor minime sanguine similare.
Sexul
Nu exista dovezi care sa arate ca pacientii barbati sau femei necesita doze diferite pentru realizarea concentratiilor minime sanguine similare.
Pacientii copii si adolescenti
In general pacientii copii necesita doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari in comparatie cu cele pentru adulti pentru a atinge aceleasi concentratii plasmatice.
Pacientii vastnici
Nu exista, pana in prezent, dovezi care sa ateste necesitatea reducerii dozelor la pacientii varstnici.
Monitorizarea medicatiei terapeutice Stabilirea dozelor trebuie sa se realizeze in functie de evaluarea clinica a rejetului si a tolerabilitatii individuale, insotita de monitorizarea concentratiilor minime sanguine de tacrolimus.
Pentru optimizarea dozarii sunt disponibile cateva imunoteste ce determina concentratia de tacrolimus in sangele total.Comparatiile intre concentratiile publicate in literaturasi valorile individuale din practica trebuie efectuate cu precautie si in conditiile unei cunoasteri temeinice a metodelor utilizate. In activitatea clinica de zi cu zi, concentratiile sanguine sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relatia dintre concentratiile minime sanguine de tacrolimus (C12) si expunerea sistemica (ASC0-12) este similara intre cele 2 forme farmaceutice, Modigraf granule si Prograf capsule.
In perioada post-transplant trebuie monitorizata concentratia minima sanguina de tacrolimus. In cazul administrarii de Modigraf, concentratia minima sanguina de tacrolimus trebuie determinata la aproximativ 12 ore de la administrare, chiar inainte de administrarea urmatoarei doze. Este recomandata monitorizarea frecventa a concentratiei minime in primele 2 saptamani post-transplant, urmata de monitorizarea periodica pe durata terapiei. De asemenea, concentratia minima de tacrolimus trebuie monitorizata cel putin de doua ori pe saptamana in timpul perioadei post-transplant precoce si apoi periodic in timpul perioadei de intretinere. De asemena, concentratiile sanguine minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate in cazul aparitiei semnelor de toxicitate sau de rejet acut, in urma coversiei de la Modigraf granule la Prograf capsule, ajustarii dozei, schimbarilor in tratamentul imunosupresor sau administrarii concomitente de substante care pot modifica concentratia sanguina a tacrolimus (vezi capitolul 4.5). Frecventa determinarilor depinde de necesitatile clinice. Intrucat tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, dupa ajustarea dozelor de Modigraf dureaza cateva zile, pana se atinge valoarea dorita la starea de echilibru.
Datele obtinute din studiile clinice au aratat ca majoritatea pacientilor poate fi controlata cu succes daca valoarea concentratiei minime de tacrolimus este mentinuta sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentratiei sanguine de tacrolimus trebuie tinut cont de starea clinica a pacientilor. In practica, in perioada post-transplant precoce, valorile concentratiilor minime sanguine de tacrolimus sunt mentinute, in general, in intervalul 5-20 ng/ml, la pacientii cu transplant hepatic, si in intervalul 10-20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de intretinere, concentratiile sanguine variaza, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, intre 5-15 ng/ml.
Mod de administrare
Se recomanda ca doza zilnica orala de Modigraf sa se administreze de doua ori pe zi (de exemplu, dimineata si seara).
Terapia cu tacrolimus este in general initiata pe cale orala. Daca este necesar, initierea tratamentului cu tacrolimus se poate face prin administrarea de Modigraf sub forma de granule dizolvate in apa, administrate prin sonda nazo-gastrica.
In general, Modigraf granule trebuie administrate in conditii de repaus alimentar sau cu cel putin o ora inainte ori la 2-3 ore dupa masa, pentru asigurarea unei absorbtii maxime (vezi pct. 5.2). Doza necesara se calculeaza in functie de greutatea corporala a pacientului, utilizand numarul minim de pliculete necesare. Suspensia se prepara intr-o cana, prin utilizarea a cate 2 ml de apa (la temperatura camerei) pentru fiecare 1 mg tacrolimus (pana la maximum 50 ml, in functie de greutatea corporala). A nu se utiliza materiale PVC (vezi pct.6.2). Granulele se toarna peste apa si se amesteca. Nu se recomanda utilizarea lichidelor sau altor ustensile pentru golirea plicurilor. Suspensia poate fi administrata utilizand o seringa sau inghitita direct de catre pacient. Gustul este dulce, datorita lactozei. Apoi cana este clatita cu aceesi cantitate de apa, si administrata pacientului. Suspensia trebuie administrata imediat dupa preparare.
La pacientii care nu pot primi medicamente pe cale orala in timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi initiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila) la o doza de aproximativ 1/5 din doza orala recomandata pentru indicatia corespunzatoare.
Compozitie:
Fiecare plic contine tacrolimus (sub forma de monohidrat) 1 mg.
Excipient:
Fiecare plic contine lactoza monohidrat 497 mg.
Lista excipientilor:
Lactoza monohidrat Hipromeloza (E464) Croscamerloza sodica (E468)
Precautii:
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranta utilizarii de Modigraf granule dupa o trecere temporara a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacientii aflati in stare clinica critica.
Intrucat nu poate fi exclusa existenta de diferente semnificative clinic intre biodisponibilitatile dintre cele doua forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie sa fie inlocuit cu cel cu Advagraf. S-a constatat existenta unei serii de cazuri de erori de medicatie, cum ar fi trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus. Acestea au condus la aparitia de evenimente adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau aparitia altor a reactii adverse care ar putea fi consecinta atat a unei expuneri sistemice scazute la tacrolimus, cat si a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant.
In perioada post-transplant precoce trebuie determinati de rutina urmatorii parametri: tensiunea arteriala, ECG, statusul neurologic si vizual, glicemia in conditii de repaus alimentar, electrolitii (in special potasiul), probele hepatice si renale, parametrii hematologici, probele de coagulare si proteinele plasmatice. Daca se deceleaza modificari clinic semnificative, se va avea in vedere ajustarea regimului imunosupresor.
Atunci cand concomitent cu tacrolimus se administreaza substante cu potential crescut de a interactiona – mai ales inhibitori potenti ai CYP3A4 (cum ar fi ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina sau claritromicina) sau inductori ai CYP3A4 (cum ar fi rifampicina, rifabutina), este necesara monitorizarea concentratiior serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzatoare a dozelor de tacrolimus in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare.
Preparatele vegetale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Modigraf, datorita riscului de producere a unor interactiuni ce pot reduce concentratiile sanguine de tacrolimus si efectul terapeutic.
Se recomanda evitarea administrarii asociate de tacrolimus cu ciclosporina. Administrarea de tacrolimus la pacienti tratati, anterior, cu ciclosporina trebuie sa se faca cu prudenta.
Se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu si a diureticelor care economisesc potasiu.
Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte.
Imunosupresoarele pot modifica raspunsul fata de vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Se recomanda evitarea utilizarii vaccinurilor vii atenuate.
Intrucat concentratiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ in timpul episoadelor de diaree, se recomanda monitorizarea suplimentara a concentratiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.
Afectiuni cardiace S-a observat rareori prezenta hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, aparand in special la valori ale concentratiei minime de tacrolimus mult mai mari decat cele maxime recomandate. La cresterea riscului de instalare a unor asemenea afectiuni au mai fost implicati urmatorii factori: afectiune cardiaca preexistenta, tratament corticoid, hipertensiune arteriala, disfunctie renala sau hepatica, infectiile, supraincarcare lichidianasi edeme. In consecinta, pacientii cu risc, mai ales copii sau pacientii care urmeaza tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizati ecocardiografic sau ECG, pre- si postransplant (de exemplu, initial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Daca apar anomalii, se recomanda reducerea dozei de Modigraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, pana in prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltarii torsadei varfurilor. Este necesara adoptarea unei atitudini prudente in cazul pacientilor suspectati sau diagnosticati cu sindrom de QT prelungit congenital.
Afectiuni limfoproliferative sau maligne La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia de afectiuni limfoproliferative asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum ar fi anticorpi antilimfocitari (cum ar fi baziliximab, daclizumab) administrati concomitent cresc riscul de aparitie al afectiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacientii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de aparitie al afectiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienti, serologia Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilita inaintea inceperii tratamentului cu Modigraf. Se recomanda monitorizarea cu atentie a ACV-PCR in cursul tratamentului. Pozitivarea EBV-PCR poate persista luni de zile si nu este per se un indicator al afectiunii limfoproliferative sau al limfomului.
Similar altor imunosupresoare, nu se cunoaste riscul declansarii unor neoplazii secundare.
Similar altor medicamente imunosupresoare, datorita riscului de dezvoltare al afectiunilor maligne cutanate, se recomanda evitarea expunerii la soare si la radiatii ultraviolete, prin aplicarea unor masuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protectie si utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.
Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Modigraf, prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale, cu protozoare). Printre acestea se poate afla si virusul BK, asociat cu nefropatie, si virusul JC, asociat cu leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP). Aceste infectii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, si pot determina afectiuni grave sau letale pe care medicii trebuie sa le ia in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunosupresati la care apar deteriorare a functiei renale sau simptome neurologice.
La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR). In cazul in care la pacientii care urmeaza tratament cu tacrolimus apar simptome care sa indice aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii si tulburari vizuale, se recomanda efectuarea unor investigatii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Daca este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioara reversibila se recomanda control adecvat al tensiunii arteriale si al convulsiilor si oprirea imediata a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacientilor se refac complet dupa administrarea masurilor adecvate.
Grupe speciale de pacienti Exista experienta limitata in cazul pacientilor non-Caucazieni si al pacientilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi anti HLA (PRA)).
La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozelor.
Modigraf granule capsule contine lactoza. Acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza.
Atentionari:
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Tacrolimus poate induce tulburari de vedere si neurologice. Acest efect poate fi accentuat daca tacrolimus se administreaza concomitent cu alcool etilic.
Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimus (Modigraf) asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse:
Avand in vedere afectiunea de bazasi administrarea simultana a mai multor medicamente, profilul reactiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.
Cele mai frecvent raportate reactii adverse (aparand la > 10% dintre pacienti) sunt tremorul, alterarea functiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infectii, hipertensiune arterialasi insomnie.
Multe dintre reactiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile si/sau raspund la reducerea dozei. Frecventa de aparitie a reactiilor adverse este definita ca fiind urmatoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si
Infectii si infestari Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacientii tratati cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infectii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravata evolutia unor infectii preexistente. Pot aparea atat infectii generalizate cat si localizate. La pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Modigraf, au fost raportate atat cazuri de infectii cu virusul BK asociate cu nefropatie, cat si cazurile de infectii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocala progresiva.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chiste si polipi)
Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar si maligne, inclusiv afectiuni limfoproliferative asociate VEB si tumori maligne cutante.
Tulburari hematologice si limfatice frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii eritrocitare, leucocitoza mai putin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare si de sangerare
anormale rare: purupra trombotica trombocitopenica, hipoprotrombinemie
Tulburari ale sistemului imunitar
Au fost observate reactii alergice si anafilactoide la pacienti aflati in tratament cu tacrolimus.
Tulburari endocrine rare: hirsutism
Tulburari metabolice si de nutritie
foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie
frecvente: anorexie, acidoza metabolica, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraincarcare lichidiana, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scaderea poftei de mancare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie
mai putin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie
Tulburari psihice
foarte frecvente: insomnie
frecvente: confuzie si dezorientare, depresie, anxietate, halucinatii si tulburari mintale
dispozitie depresiva, tulburari de dispozitie, cosmaruri
mai putin frecvente: tulburari psihotice
Tulburari ale sistemului nervos
foarte frecvente: cefalee, tremor frecvente: afectarea sistemului nervos, convulsii, tulburarea constientei, neuropatie periferica, ameteli, parestezii si disestezii, afectarea scrisului
mai putin frecvente: encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central si accidente vasculare cerebrale, coma, afectarea vorbirii si a limbajului, paralizii si pareze, amnezie
rare: hipertonie foarte rare: miastenie
Tulburari oculare
frecvente: afectiuni oculare, vedere incetosata, fotofobie
mai putin frecvente: cataracta rare: cecitate
Tulburari acustice si vestibulare
frecvente: tinitus
mai putin frecvente: hipoacuzie
rare: surditate neurosenzoriala
foarte rare: afectarea auzului
Tulburari cardiace frecvente: boala coronariana ischemica, tahicardie mai putin frecvente: insuficienta cardiaca, aritmii ventriculare si stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, anomalii ECG, hipertrofie ventriculara, palpitatii, anomalii de frecventa cardiacasi puls rare: pericardita foarte rare: anomalii ecocardiografice
Tulburari vasculare
foarte frecvente: hipertensiune arteriala
frecvente: evenimente tromboembolice si ischemice, afectiuni hipotensive de cauza vasculara, hemoragii, afectiuni vasculare periferice
putin frecvente: tromboflebita profunda a membrelor, soc, infarct
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringita, congestie si inflamatie nazala
mai putin frecvente: insuficienta respiratorie, boli de tract respirator, astm bronsic rare: sindrom de detresa respiratorie acuta
Tulburari gastro-intestinale
foarte frecvente: diaree, greata
frecvente: semne si simptome gastro-intestinale, varsaturi, dureri gastro-intestinale si abdominale, sindrom inflamator gastro-intestinal, hemoragie gastro-intestinala ulcerare si perforare gastro-intestinala, ascita, stomatita si ulceratii, constipatie, semne si simptome de dispepsie, flatulenta, balonare si distensie, scaune de consistenta scazuta
mai putin frecvente: pancreatita acutasi cronica, peritonita, hiperamilazemie, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian, evacuare gastrica dificila
rare: pseudochist pancreatic, subileus
Tulburari hepatobiliare
frecvente: teste functionale hepatice anormale
rare: afectiuni de duct biliar, leziuni hepatocelulare si hepatita, colestazasi icter, boala veno-ocluziva hepatica, tromboza de artera hepatica foarte rare: insuficienta hepatica
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
frecvente: eruptii cutanate, prurit, alopecie, acnee, hipersudoratie
mai putin frecvente: dermatita, fotosensibilitate
rare: necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell)
foarte rare: sindrom Stevens Johnson
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
frecvente: artralgii, dorsalgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremitatilor
mai putin frecvente: afectare articulara
Tulburari renale si ale cailor urinare
foarte frecvente: alterarea functiei renale
frecvente: insuficienta renala, insuficienta renala acuta, nefropatie toxica, necroza tubulara renala, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale si uretrale
mai putin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anuria
foarte rare: nefropatie, cistita hemoragica
Tulburari ale aparatului genital si sanului
mai putin frecvente: dismenoree si sangerare uterina
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
frecvente: febra, durere si discomfort, astenie, edem, tulburari de percepere a temperaturii corpului, cresterea fosfatazei alcaline sanguine, crestere in greutate
mai putin frecvente: scadere ponderala, afectiuni asemanatoare gripei, cresterea valorilor lactat dehidrogenazei sanguine, nervozitate, senzatie de anormalitate, insuficienta multiorganica, senzatie de presiune toracica, intoleranta la temperatura mediului
rare: lipotimie, ulcer, constrictie toracica, diminuarea mobilitatii, sete foarte rare: cresterea volumului tesutului adipos
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate frecvente: disfunctie primara a grefei.
Supradozaj:
Experienta legata de supradozaj este relativ limitata. Au fost raportate catvea cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele citate au fost tremor, cefalee, greata si varsaturi, infectii, urticarie, letargie si cresterile concentratiilor serice de uree, creatininasi alanil-aminotransferaza. Nu este diponibil nici un antidot specific pentru tacrolimus. In caz de supradozaj, trebuie asigurate masuri suportive generale si tratament simptomatic. Datorita greutatii moleculare crescute, a hidrosolubilitatii scazute si a legarii extensive de eritrocite si proteine plasmatice se anticipeaza ca tacrolimus nu poate fi dializat. La cateva cazuri izolate, cu valori ale concentratiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentratiilor toxice. In cazurile de intoxicare orala lavajul gastric si/sau utilizarea de absorbanti (precum carbunele activat) pot fi de folos, daca sunt realizate imediat dupa administrare.
Interactiuni cu alte medicamente:
Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat hepatic de CYP3A4. Existasi dovezi ale metabolizarii gastrointestinale, de catre CYP3A4, in peretele intestinal. Utilizarea concomitenta a unor substante cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenta metabolizarea tacrolimus, crescand sau scazand, prin urmare, concentratiile sanguine ale acestuia.
Daca se administreaza concomitent substante ce pot inflenta metabolizarea prin CYP3A4 sau pot influenta prin orice mecanism valorile concentratiilor serice de tacrolimus, se recomanda monitorizarea concentratiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzatoare a dozei de tacrolimus pentru mentinerea unei expuneri similare.
Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina cresterea concentratiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat ca urmatoarele substante pot creste concentratiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interactiuni semnificative cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol si voriconazol, cu eritromicina si cu inhibitorii proteazici utilizati in infectia cu HIV (de exemplu, ritonavir). Administrarea concomitenta a substantelor citate poate necesitareducerea dozelor de tacrolimus la aproape toti pacientii.
Studiile farmacocinetice au aratat ca aceste cresteri ale concentratiilor sanguine sunt in principal rezultatul cresterii biodisponibilitatii orale a tacrolimusului datorita inhibarii metabolizarii la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai putin pronuntate. Au fost constatate interactiuni mai putin importante cu: clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol si nefazodona. In vitro s-a demonstrat ca urmatoarele substante sunt potentiali inhibitori ai metabolizarii tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, chinidina, tamoxifen, troleandromicina. S-a raportat ca sucul de grepfrut creste valorile concentratiei de tacrolimus si, de aceea, trebuie evitat.
Lansoprazolul si ciclosporina pot fi potentiali inhibitori ai metabolizarii mediate de CYP3A4 a tacrolimus si astfel determina cresterea concentratiei sanguine a acestuia.
Alte interactiuni care pot conduce la cresterea concentratiilor serice de tacrolimus
Tacrolimus se leaga extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute in vedere posibilele interactiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescuta fata de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale). Alte potentiale interactiuni care pot duce la cresterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramida sau cisaprida), cimetidina si hidroxidul de magneziu si aluminiu.
Inductori ai CYP3A4 care pot determina scaderea concentratiilor serice de tacrolimus
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat ca urmatoarele substante pot scadea concentratiile sanguine de tacrolimus: S-au observat interactiuni semnificative cu rifampicina, fenitoina sau sunatoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita cresterea dozei de tacrolimus la aproape toti pacientii. Interactiuni semnificative clinic au mai fost semnalate si in cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat ca dozele de intretinere de corticosteroizi reduc concentratiile sanguine de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate in tratamentul rejetului acut, pot sa creasca sau sa scada concentratiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul si izoniazida pot reduce concentratiile de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizarii altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se stie ca sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizareaacestora. Timpul de injumatatire plasmatica al ciclosporinei este crescut cand se administreaza concomitent cu tacrolimus. In plus, pot aparea si efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandaadministrarea asociata a ciclosporinei si a tacrolimus. Administrarea de tacrolimus la pacienti aflati anterior in tratament cu ciclosporina impune prudenta. S-a demonstrat ca tacrolimus creste concentratia sanguina a fenitoinei. Intrucat tacrolimus poate reduce clearance-ul anticonceptionalelor sterioidiene, crescand expunerea hormonala, o atentie deosebita trebuie acordata luarii deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt putine date disponibile despre interactiunea dintre tacrolimus si statine. Datele clinice care sugereaza ca farmacocinetica statinelor este, in mare masura, neinfluentata de administrarea concomitenta a tacrolimusului. O serie de studii efectuate la animale au demonstrat ca tacrolimus poate sa reduca clearance-ul si saprelungeasca timpul de injumatatire plasmatica al pentobarbitalului si al fenazonei.
Alte interactiuni care au condus la efecte clinice nocive
Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de giraza, vancomicina, sulfa-metoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir). Cresterea nefrotoxicitatii a fost observata dupa administrarea de amfotericina B si ibuprofen in asociere cu tacrolimus.
Intrucat tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistenta, se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu si a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactona).
Imunosupresoarele pot modifica raspunsul fata de vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus sa fie mai putin eficace. Se recomanda evitarea utilizarii vaccinurilor vii atenuate.
Sarcina si alaptarea:
Sarcina Plicuri din straturi de polietilena terfalat (PET), aluminiu (Al) si polietilena (PE), continand granule. Marimea ambalajului: cutie continand 50 de plicuri. Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
S-a demonstrat ca, la om, tacrolimus poate traversa placenta. Numarul limitat al datelor de la pacientele cu transplant nu a permis identificarea unui risc crescut al evenimentelor adverse in timpul sau asupra evolutiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, in comparatie cu alte imunosupresoare. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Avand in vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luata in considerare administrarea de tacrolimus cand nu sunt disponibile alte solutii mai sigure si cand beneficiul urmarit justifica potentialele riscuri asupra fatului. In caz de expunere in utero, se recomanda monitorizarea nou-nascutilor pentru potentialele evenimente adverse ale tacrolimus (in special efecte renale). Exista riscul de nastere prematura (
Prezentare ambalaj:
Conditii de pastrare: