Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă orice reacţii adverse cu impact potenţial asupra capacităţii de a desfăşura aceste activităţi (de exemplu ameţeala şi sincopa sunt frecvente).

Reactii adverse:

Cel mai frecvent întâlnite reacţii adverse legate de tratament raportate în două studii clinice de fază II şi într-un studiu clinic de fază III la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale (450 de pacienţi trataţi cu vinflunină) au fost: tulburări hematologice, în principal neutropenie şi anemie; tulburări gastro-intestinale, mai ales constipaţie, anorexie, greaţă, mucozită/stomatită, vărsături, dureri
abdominale şi diaree; şi tulburări generale, cum ar fi astenie/oboseală.
Reacţiile adverse sunt prezentate în continuare clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de gravitate (NCI CTC versiunea 2.0). Frecvenţa reacţiilor adverse este definită conform următoarei convenţii: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi •¼ 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare ( 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 4 Reacţii adverse observate la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale trataţi cu vinflunină
Clasa de aparate, sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţii adverse Cel mai scăzut grad NCI per pacient (%)
Toate gradele Grad 3-4
Infecţie neutropenică
Frecvente: 3,8 3,8
Infecţii (virale, bacteriene, fungice) 6,9 2,7
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente:
Sepsis neutropenic 0,2 0,2
Neutropenie 79,6 54,6
Leucopenie 84,5 45,2
Anemie 92,8 17,3
Foarte frecvente
Trombocitopenie 53,5 4,9
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Neutropenie febrilă 6,7 6,7
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate 1,8 0,2
Foarte Hiponatremie 39,8 11,7
frecvente Anorexie 34,4 2,7
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Deshidratare 4,4 2,0
Tulburări psihice Frecvente Insomnie 5,1 0,2
Frecvente Neuropatie senzorială periferică 9,8 0,9
Sincopă 1,1 1,1
Cefalee 6,2 0,7
Ameţeli 5,3 0,4
Nevralgie 6,0 0,4
Disgeuzie 3,1 0
Frecvente
Neuropatie 1,8 0
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente
Neuropatie motorie periferică 0,7 0
Rare Sindromul encefalopatic posterior reversibil (a) 0.03 (b) 0.03
b
Tulburări oculare Mai puţin frecvente:
Tulburări vizuale 0,4 0
Frecvente Otalgii 1,3 0
Vertij 0,9 0,4
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: Tinitus 0,9 0
Frecvente Tahicardie 1,8 0,2
Ischemie miocardică 0,7 0,7
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Infarct miocardic 0,2 0,2
Hipertensiune arterială 3,3 1,8
Tromboza venoasă 3,3 0,4
Tulburări vasculare Frecvente
Hipotensiune arterială1,1 0,2
Frecvente Dispnee 4,2 0,4
Tuse 2,2 0
Sindrom de detresă respiratorie acută 0,2 0,2
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente
Dureri faringolaringeale 0,9 0
Constipaţie 54,9 15,3
Dureri abdominale 21,6 4,7
Vărsături 27,3 2,9
Greaţă 40,9 2,9
Stomatită 26,9 2,7
Foarte frecvente
Diaree 12,9 0,9
Ileus 2,7 2,2
Disfagie 2,0 0,4
Afecţiuni bucale 4,7 0,2
Frecvente
Dispepsie 5,6 0,2
Odinofagia 0,4 0,2
Tulburări gastrice 0,8 0
Esofagită 0,4 0,2
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente
Afecţiuni gingivale 0,7 0
Tumori benigne, maligne sau neprecizate
Frecvenţă necunoscută
Durere de cauză tumorală
a
- –
Foarte frecvente
Alopecie 28,7 NA
Erupţie cutanată tranzitorie 1,6 0
Urticarie 1,3 0
Prurit 1,3 0
Frecvente
Hiperhidroză 1,1 0
Xerodermie 0,9 0
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente
Eritem 0,4 0
Tulburări musculoscheletice şi ale
Foarte frecvente
Mialgie 16,4 3,1
Slăbiciune musculară 2,2 0,9
Artralgie 8,0 0,7
Dorsalgii 4,9 0,4
Dureri la nivelul maxilarelor 3,3 0,0
Slăbiciune musculară 2,2 0,9
Dureri ale extremităţilor 3,3 0
Dureri osoase 2,4 0
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dureri musculoscheletice 2,0 0
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală 0,2 0,2
Astenie/oboseală 55,3 15,8
Reacţii la nivelul locului de puncţionare 27,6 0,4
Foarte frecvente
Febră 10,9 0,4
Dureri toracice 4,4 0,9
Frisoane 2,2 0,2
Durere 3,6 0,2
Frecvente
Edem 1,3 0
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente
Extravazare 0,7 0
Foarte frecvente
Scădere în greutate 24,0 0,4
Creşterea valorii transaminazelor 0,4 0
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente
Creştere în greutate 0,2 0
(a)reacţii adverse raportate din experienţa după punerea pe piată
(b) frecvenţa calculată pe baza studiilor clinice non-TCCU
Reacţii adverse în cazul tuturor indicaţiilor terapeutice
Reacţiile adverse care apar la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale şi la pacienţii cu alte boli care nu sunt însoţite de această indicaţie şi cu reacţii potenţial grave sau adverse, care sunt efecte de clasă ale alcaloizilor din Vinca, sunt prezentate în continuare:
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia de grad 3/4 a fost observată la 50,2% din pacienţi. Anemiile şi trombocitopeniile severe au fost mai puţin frecvente (10,4% respectiv 3,5%). Neutropenia febrilă, definită prin ANC < 1000/mm3
şi febră  38,5°C, cu origine necunoscută, fără o infecţie clinică documentată din punct de vedere microbiologic (NCI CTC versiunea 2.0) a fost observată la 5,3% din pacienţi. Neutropenia de grad 3/4 a fost observată la 3,3% din pacienţi.
Per global, 7 pacienţi (0,5% din populaţia tratată) au decedat din cauza infecţiilor, complicaţii ale neutropeniei.
Tulburări gastro-intestinale
Constipaţia este un efect de clasă al alcaloizilor din Vinca: 12% din pacienţi au prezentat constipaţie severă în timpul tratamentului cu vinflunină. Ileusul de grad 3/4 a fost raportat la 1,8% din pacienţi, fiind reversibil prin îngrijire medicală. Constipaţia necesită îngrijire medicală.

Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatia periferică senzorială este un efect de clasă al alcaloizilor din Vinca. Gradul 3 al bolii a fost raportat la 0,1% din pacienţi. Toţi pacienţii au fost vindecaţi în timpul studiului.
A fost raportate cazuri rare de Sindrom Encefalopatic Posterior Reversibil
Tulburări cardiovasculare
Tulburările cardiace sunt recunoscute ca fiind efect de clasă ale alcaloizilor din Vinca. Infarctul miocardic şi ischemia au fost raportate la 0,6% din pacienţi, iar majoritatea acestora au prezentat antecedente cardiovasculare sau alţi factori de risc. Un pacient a murit în urma infarctului miocardic iar un altul în urma unui stop cardiorespirator.
S-au observat câteva cazuri de prelungire a intervalului QT după administrarea de vinflunină.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Dispneea a apărut la 3,3% din pacienţi, dar rar a fost severă (gradul 3/4: 1,2%).
Brohospasmul a fost raportat la un pacient tratat cu vinflunină pentru o altă indicaţie.
Tulburări endocrine
Au fost raportate trei cazuri de suspiciune de sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) la pacienţii trataţi cu vinflunină pentru o altă indicaţie.

Supradozaj:

Principala reacţie toxică datorată unei supradoze cu vinflunină este mielosupresia, cu risc de infecţie severă.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru supradozajul de vinflunină. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie instituite alte măsuri adecvate, cum sunt transfuziile de sânge, administrarea de antibiotice şi factori de creştere.

Interactiuni cu alte medicamente:

Studiile in vitro evidenţiază faptul că vinflunina nu prezintă nici efecte inductoare asupra CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 şi nici efecte inhibitoare asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4.
Studiile in vitro au indicat că vinflunina este un substrat Pgp ca alţi alcaloizi din vinca, dar cu o afinitate mai mică. Prin urmare, riscurile de interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic sunt puţin probabile.
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice la pacienţii trataţi cu vinflunină în asociere cu cisplatină, carboplatină, capecitabină sau gemcitabină.
Nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică la pacienţi când vinflunina a fost administrată în combinaţie cu doxorubicina. Totuşi, această combinaţie a fost asociată cu un risc deosebit de ridicat de toxicitate hematologică.
Un studiu de fază I de evaluare a efectului tratamentului cu ketoconazol (un inhibitor potent al CYP3A4) asupra caracteristicilor farmacocinetice ale vinfluninei a indicat faptul că administrarea concomitentă a ketoconazolului (doză zilnică de 400 mg oral timp de 8 zile) a determinat o creştere de 30% şi 50% a expunerii sanguine la vinflunină, respectiv la metabolitul său, 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL).
7Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a vinfluninei şi a inhibitorilor (cum ar fi ritonavir, ketoconazol, itraconazol şi suc de grapefruit) sau a inductorilor (cum ar fi rifampicina şi Hypericum perforatum (sunătoare)) potenţi ai CYP3A4, deoarece aceştia pot creşte sau reduce concentraţiile vinfluninei şi ale DVFL.
Trebuie evitată folosirea concomitentă a vinfluninei cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT/QTc.
S-a observat o interacţiune farmacocinetică între vinflunină şi doxorubicina pegilată/lipozomală, determinând o creştere aparentă între 15% şi 30% a expunerii la vinflunină şi o scădere aparentă de 2-3 ori a ASC a doxorubicinei, în timp ce pentru doxorubicinol, concentraţiile metabolitului nu au fost afectate. Potrivit studiului in vitro, asemenea modificări ar putea avea legătură cu adsorbţia vinfluninei
la nivelul lipozomilor şi cu o distribuţie sanguină modificată a ambilor compuşi. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestui tip de asociere.
În cadrul unui studiu in vitro, a fost sugerată o posibilă interacţiune (inhibarea uşoară a metabolizării vinfluninei) cu paclitaxel şi docetaxel (substraturi CYP3) . Până în prezent, nu s-au efectuat studii clinice specifice privind asocierea vinfluninei cu aceşti compuşi.
Folosirea concomitentă a opioidelor ar putea creşte riscul apariţiei constipaţiei.

Sarcina si alaptarea:

Sarcina
Nu există date privind utilizarea vinfluninei la femeie gravide. Studiile la animale au evidenţia efecte embriotoxice şi teratogene. Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la animale şi a acţiunii farmacologice a medicamentului, există un risc potenţial de apariţie a anomaliilor embrionare şi fetale.
Prin urmare, vinflunina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie informată cu privire la riscurile la care este supus fătul şi trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie avută în vedere consilierea genetică.
De asemenea, consilierea genetică este recomandată şi pacienţilor care doresc să aibă copii după finalizarea terapiei.
Fertilitatea
Pacienţii trebuie sfătuiţi înainte de tratament pentru conservarea spermei, întrucât există posibilitatea infertilităţii ireversibile provocate de terapia cu vinflunină.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Pacienţii de sex masculin şi feminin trebuie să ia măsuri adecvate de contracepţie, până la trei luni după întreruperea terapiei.
Alăptarea
Nu se cunosc date privind excreţia vinfluninei sau a metaboliţilor săi în laptele uman. Datorită efectelor nocive potenţiale asupra sugarilor, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu vinflunină.

Prezentare ambalaj:

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Soluţie transparentă, incoloră până la galben pal.

Flacon din sticlă transparentă, de tip I, închis cu dop din cauciuc butilic de culoare gri sau din cauciuc
clorobutilic de culoare neagră, acoperit cu un inel din aluminium şi o capsă, conţinând fie 2 ml (50 mg vinflunină, sub formă de ditartrat), 4 ml (100 mg vinflunină, sub formă de ditartrat) sau 10 ml (250 mg vinflunină, sub formă de ditartrat) concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Ambalaje cu 1 şi 10 flacoane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Conditii de pastrare:

A se păstra la frigider (2-8 grade).
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.