Indicatii:
Tratamentul precoce al herpesului zoster acut la pacienţii adulţi imunocompetenţi.
Contraindicatii:
Hipersensibilitate la brivudină sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţi trataţi cu chimioterapice anticanceroase: brivudina este contraindicată in tratamentul cu chimioterapice anticanceroase, in special la pacienţii cărora li se administrează concomitent 5-fluorouracil (5-FU) incluzând medicamente cu administrarea topică, pro-medicamente corespunzătoare (cum sunt: capecitabină, floxuridină, tegafur) şi combinaţii de medicamente conţinând aceste substanţe active sau alte 5-fluoropirimidine (de exemplu flucitozină).
Pacienţi imunodeprimaţi: brivudina este contraindicată la pacienţii imunodeprimaţi, cum sunt cei cărora li administrează chimioterapice, terapie imunosupresivă sau tratament cu flucitozină in micozele sistemice severe. Copii şi adolescenţi. Sarcina şi alăptarea
Administrare:
Adulţi şi pacienţi vârstnici Doza recomandată la adulţi este de un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile. Tratamentul trebuie inceput cât mai curând posibil, de preferat in primele 72 de ore de la debutul manifestărilor cutanate (in general, debutul erupţiei cutanate) sau 48 de ore de la apariţia primelor vezicule cutanate. Comprimatelor trebuie administrate la aproximativ aceeaşi oră in fiecare zi şi trebuie ingiţite cu suficient lichid. Dacă simptomele persistă sau se agravează pe parcursul a 7 zile de tratament, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului. Medicamentul este indicat tratamentului de scurtă durată. În plus, la doza recomandată (un comprimat Brival o dată pe zi, timp de 7 zile) tratamentul reduce riscul apariţiei nevralgiei postherpetice la pacienţii cu vârsta peste 50 de ani. După un prim ciclu de tratament (7 zile) nu trebuie efectuat un al doilea ciclu de tratament. Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii sistemice la brivudină ca efect al insuficienţei renale sau hepatice; de aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă şi nici la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea administrării brivudinei la copii nu au fost studiate suficient şi de aceea utilizarea la această grupă de vârstă este contraindicată
Actiune:
Brivudina, substanţa activă din Brival, este unul dintre cei mai puternici analogi nucleozidici, inhibând replicarea virusului varicelo-zosterian (VZV). Tulpinile clinice VZV sunt in special sensibile. În celulele infectate cu virus, brivudina trece printr-o serie de fosforilări secvenţiale rezultând brivudină trifosfat, care este responsabilă de inhibarea replicării virale. Transformarea intracelulară a brivudinei in derivaţii ei fosforilaţi este catalizată de enzime codificate viral, in principal timidinkinaza. Fosforilarea apare numai in celulele infectate, explicând selectivitatea mare a brivudinei pe ţintele virale. Brivudina trifosfat, o dată formată in celule infectate cu virus, persistă intracelular mai mult de 10 ore şi interacţioneză cu ADN polimeraza virală. Această interacţiune determină inhibarea puternică a replicării virale. Mecanismul de rezistenţă se bazează pe deficitul viral in timidinkinază (TK). Cu toate acestea, in condiţii clinice instalarea rezistenţei virusului se datorează tratamentului antiviral cronic şi imunodeficienţei pacientului, ambele situaţii fiind puţin posibil să apară dacă sunt respectate indicaţiile şi dozele. Concentraţia plasmatică a brivudinei necesară pentru inhibarea replicării virale in vitro (IC50) corespunde la 0,001 μg/ml (intre 0,0003-0,003 μg/ml). Astfel, brivudina are efect inhibitor in vitro asupra replicării virusului VZV de aproximativ 200″1000 ori mai puternic decât aciclovirul şi penciclovirul. La om, administrarea unei doze de 125 mg brivudină o dată pe zi, determină la starea de echilibru o concentraţie plasmatică maximă (Cssmax) de 1,7 μg/ml (de 1000 ori mai mare decât concentraţia in vitro IC50) şi o concentraţie minimă (Cssmin) de 0,06 μg/ml (de cel puţin 60 ori mai mare decât IC50). Brivudina are un debut al acţiunii foarte rapid in condiţiile replicării virusului, ajungând la o inhibare a replicării virale de 50% la o oră de la expunerea la medicament. Brivudina are activitate antivirală şi in experimente la animale infectate atât cu virus simian (maimuţe) cât şi cu virusul herpes simplex tip 1 (şoarece şi porc de guineea). Brivudina este activă impotriva virusului herpes simplex tip 1 şi nu are activitate antivirală semnificativă impotriva virusului herpes simplex tip 2. La baza eficacităţii brivudinei in accelerarea vindecării manifestărilor cutanate ale pacienţilor in stadiile iniţiale ale herpes zoster stă inhibarea replicării virale. In vitro, eficacitatea antivirală a brivudinei este reflectată de eficacitatea clinică superioară observată in studiile clinice comparative cu aciclovir asupra intervalului dintre inceputul tratamentului şi ultima erupţie veziculară: timpul mediu a fost redus cu 25% de brivudină (13,5 ore) comparativ cu aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de apariţie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudină (33% din totalul pacienţilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacienţilor au raportat NPH) la pacienţii imunocompetenţi cu vârsta peste 50 de ani care au fost trataţi pentru herpes zoster.
Absorbţie
După administrarea orală, brivudina este rapid absorbită. Biodisponibilitatea brivudinei după administrarea orală este de aproximativ 30% din doza orală, datorită metabolizării semnificative la primul pasaj hepatic. După administrarea unei doze orale de 125 mg brivudină concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru este de 1,7 μg/ml şi se atinge după o oră de la administrarea dozei. Administrarea de alimente intârzie uşor absorbţia brivudinei, dar nu influenţează cantitatea totală de medicament absorbit. Distribuţie Brivudina este distribuită extensiv in ţesuturi, având volum aparent de distribuţie mare (75 l). Se leagă in proporţie mare de proteinele plasmatice (> 95%). Metabolizare Brivudina este intensiv şi rapid metabolizată prin intermediul enzimei pirimidin fosforilază care scindează gruparea glucidică, rezultând bromovinil uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate virustatică. BVU este singurul metabolit detectat in plasmă la om şi concentraţia lui plasmatică maximă o depăşeşte de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe până la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regăsit in urină, dar nedetectat in plasmă. Eliminare Brivudina este eliminată eficace avind un clearance plasmatic total de 240 ml/min. Timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 16 ore. Brivudina este excretată in urină (65% din doza administrată), in special ca acid uracil acetic şi mai mulţi compuşi polari, tip uree. Brivudina nemetabolizată reprezintă mai puţin de 1% din doza de brivudină excretată prin urină. Parametrii farmacocinetici ai BVU, cum sunt: timpul de injumătăţire plasmatică şi clearance-ul, sunt d
e acelaşi ordin de mărime cu cei ai compusului nemetabolizat. Linearitate/nelinearitate S-a observat o cinetică liniară la doze cuprinse intre 31,25 şi 125 mg. Starea de echilibru a brivudinei este atinsă după 5 zile de administrare orală zilnică a Brival, fără a fi observate ulterior fenomene de acumulare. Principalii parametrii farmacocinetici (aria de sub curba concentraţiei plasmatice in funcţie de timp -ASC, Cmax şi timpul de injumătăţire plasmatică prin eliminare) ai brivudinei măsuraţi la pacienţii vârstnici precum şi la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clerance al creatininei cuprins intre 26 şi 50 ml/min şi 1,73m2 suprafaţă corporală, respectiv
Compozitie:
Fiecare comprimat conţine brivudină 125 mg. Excipient: lactoză monohidrat 37 mg
Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat
Povidonă (K 24-27) Stearat de magneziu
Atentionari:
Între administrarea de brivudină şi iniţierea tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină trebuie să existe un interval de minim 4 săptămâni. Ca o precauţie suplimentară, la pacienţii cărora li s-a administrat recent brivudină, trebuie monitorizată activitatea enzimatică a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) înaintea iniţierii tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină. Brivudina nu trebuie utilizată dacă manifestările cutanate sunt deja complet constituite. Brivudina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice inflamatorii, cum este hepatita. Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Supradozaj:
Până in prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu brivudină. După administrarea unei doze mai mari decât cea recomandată, in mod accidental sau intenţionat, trebuie instituit tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Interactiuni cu alte medicamente:
Asocieri contraindicate 5-fluorouracilul (incluzând medicamente cu administrarea topică şi pro-medicamente corespunzătoare, cum sunt: capecitabina, tegafur şi floxuridină) sau alte 5-fluoropirimidine ca flucitozina. Aceste interacţiuni, care determină creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, sunt potenţial letale. Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil uracil (BVU), determină o inhibare ireversibilă a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzimă care reglează atât metabolizarea nucleozidelor naturale (de exemplu timidina), cât şi pe cea a medicamentelor de tip pirimidină, cum este 5-fluorouracilul (5-FU). Ca urmare a acestei inhibări enzimatice, apare o expunere in exces şi o creştere a toxicităţii 5-FU. Rezultatele cercetării clinice efectuate la adulţii sănătoşi la care s-a administrat brivudină (125 mg o dată pe zi, timp de 7 zile) au arătat o completă recuperare funcţională a activităţii enzimatice DPD după 18 zile de la ultima administrare. În cazul administrării accidentale de 5-FU sau de medicamente inrudite la pacienţii trataţi cu brivudină, trebuie intreruptă administrarea ambelor medicamente şi se impun măsuri energice de reducere a toxicităţii 5-FU. Se recomandă spitalizarea imediată şi adoptarea măsurilor de prevenire a infecţiilor sistemice şi a deshidratării. Semnele de intoxicaţie cu 5-FU includ: greaţă, vărsături, diaree şi, in cazuri severe, pot să apară: stomatite, neutropenie şi deprimare medulară. Alte informaţii Nu a fost demonstrat potenţialul de inducţie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ absorbţia de brivudină.
Sarcina si alaptarea:
Administrarea brivudinei este contraindicată in sarcină şi alăptare. Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilită siguranţa administrării brivudinei in timpul sarcinii. Studii la animale au demonstrat că brivudina şi principalul ei metabolit, bromovinil uracil (BVU), sunt excretaţi in laptele matern.
Prezentare ambalaj:
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate
Compozitie:
Fiecare comprimat conţine brivudină 125 mg. Excipient: lactoză monohidrat 37 mg
Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat
Povidonă (K 24-27) Stearat de magneziu
Atentionari:
Între administrarea de brivudină şi iniţierea tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină trebuie să existe un interval de minim 4 săptămâni. Ca o precauţie suplimentară, la pacienţii cărora li s-a administrat recent brivudină, trebuie monitorizată activitatea enzimatică a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) înaintea iniţierii tratamentului cu medicamente de tip 5-fluoropirimidină. Brivudina nu trebuie utilizată dacă manifestările cutanate sunt deja complet constituite. Brivudina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice inflamatorii, cum este hepatita. Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Supradozaj:
Până in prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu brivudină. După administrarea unei doze mai mari decât cea recomandată, in mod accidental sau intenţionat, trebuie instituit tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Interactiuni cu alte medicamente:
Asocieri contraindicate 5-fluorouracilul (incluzând medicamente cu administrarea topică şi pro-medicamente corespunzătoare, cum sunt: capecitabina, tegafur şi floxuridină) sau alte 5-fluoropirimidine ca flucitozina. Aceste interacţiuni, care determină creşterea toxicităţii fluoropirimidinelor, sunt potenţial letale. Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil uracil (BVU), determină o inhibare ireversibilă a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzimă care reglează atât metabolizarea nucleozidelor naturale (de exemplu timidina), cât şi pe cea a medicamentelor de tip pirimidină, cum este 5-fluorouracilul (5-FU). Ca urmare a acestei inhibări enzimatice, apare o expunere in exces şi o creştere a toxicităţii 5-FU. Rezultatele cercetării clinice efectuate la adulţii sănătoşi la care s-a administrat brivudină (125 mg o dată pe zi, timp de 7 zile) au arătat o completă recuperare funcţională a activităţii enzimatice DPD după 18 zile de la ultima administrare. În cazul administrării accidentale de 5-FU sau de medicamente inrudite la pacienţii trataţi cu brivudină, trebuie intreruptă administrarea ambelor medicamente şi se impun măsuri energice de reducere a toxicităţii 5-FU. Se recomandă spitalizarea imediată şi adoptarea măsurilor de prevenire a infecţiilor sistemice şi a deshidratării. Semnele de intoxicaţie cu 5-FU includ: greaţă, vărsături, diaree şi, in cazuri severe, pot să apară: stomatite, neutropenie şi deprimare medulară. Alte informaţii Nu a fost demonstrat potenţialul de inducţie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ absorbţia de brivudină.
Sarcina si alaptarea:
Administrarea brivudinei este contraindicată in sarcină şi alăptare. Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sa
u embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilită siguranţa administrării brivudinei in timpul sarcinii. Studii la animale au demonstrat că brivudina şi principalul ei metabolit, bromovinil uracil (BVU), sunt excretaţi in laptele matern.
Prezentare ambalaj:
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 comprimate
