Substanta activa: vemurafenibum

Indicatii:

Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi mai jos.

Administrare:

Tratamentul cu vemurafenib trebuie iniţiat şi urmărit de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Înaintea tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600.
Doze
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol.
Durata tratamentului
Tratamentul cu vemurafenib trebuie să continue până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.
Doze uitate
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp.
Vărsături
Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Ajustări ale dozei
Managementul reacţiilor adverse sau al prelungirii intervalului QTc poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară şi/sau oprirea tratamentului. Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.
În cazul în care pacientul prezintă carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib.
Tabelul 1: Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror EA
Grad (CTC-AE) (a)
Doza modificată recomandată
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Menţineţi doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Prima apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3
Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluaţi administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja redusă).
A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după întreruperea tratamentului
Întrerupeţi tratamentul până la gradul 0 – 1. Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja redusă la 480 mg de două ori pe zi).
A 3-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după a 2-a reducere a dozei
Întrerupeţi permanent.
Grad 4
Prima apariţie a oricărui EA de grad 4
Întrerupeţi permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 – 1.
(a) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificată conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse v4.0 (CTC-AE).
Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja redusă la 480 mg de două ori pe zi).
A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 4 sau persistenţa oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei
Întrerupeţi permanent.
Într-un studiu de fază II, deschis, necontrolat placebo, la pacienţii cu melanom metastatic trataţi anterior a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Managementul prelungirii intervalului QTc poate necesita măsuri specifice de monitorizare.
Tabelul 2: Schema modificării dozei în funcţie de prelungirea intervalului QT
Valoarea QTc
Doza modificată recomandată
QTc > 500 ms la momentul iniţial
Tratamentul nu este recomandat.
Creşterea QTc atinge valori atât > 500 ms, cât şi o modificare > 60 ms faţă de valorile pretratament
Întrerupeţi permanent.
Prima apariţie a QTc > 500 ms în timpul tratamentului şi modificarea faţă de valoarea pretratament rămâne < 60 ms
Întrerupeţi temporar tratamentul până când QTc scade sub 500 ms.
Reluaţi administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja redusă).
A 2-a apariţie a QTc > 500 ms în timpul tratamentului şi modificarea faţă de valoarea pretratament rămâne < 60 ms
Întrerupeţi temporar tratamentul până când QTc scade sub 500 ms.

Reluaţi administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeţi permanent dacă doza a fost deja redusă la 480 mg de două ori pe zi).
A 3-a apariţie a QTc > 500 ms în timpul tratamentului şi modificarea faţă de valoarea pretratament rămâne < 60 ms
Întrerupeţi permanent.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
Nu este necesară o modificare specială a dozei la pacienţii cu vârsta > 65 ani.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Alţi pacienţi decât caucazieni
Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la alţi pacienţi decât caucazieni nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de vemurafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Comprimatele filmate de vemurafenib nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Compozitie:

Fiecare comprimat filmat conţine vemurafenib 240 mg (sub formă de coprecipitat de vemurafenib şi acetat succinat de hipromeloză).

Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hidroxipropilceluloză
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)

Precautii:

Înaintea administrării tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600. Eficacitatea şi siguranţa vemurafenib la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii rare BRAF V600, altele decât V600E şi V600K nu au fost stabilite în mod categoric. Vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienţii cu melanom malign cu alte tipuri de mutaţii BRAF.
Reacţie de hipersensibilitate
În asociere cu tratamentul cu vemurafenib au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacţii dermatologice
La pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib în studiul clinic pivot au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. La pacienţii care prezintă o reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Prelungirea intervalului QT
Într-un studiu de fază II, deschis, necontrolat placebo, la pacienţii cu melanom metastatic trataţi anterior a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienţii cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care iau medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT.
Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) şi valorile electroliţilor (incluzând magneziul) pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament şi după modificarea dozei.
Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă lunar în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Iniţierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienţii cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depăşeşte 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate şi factorii de risc cardiac pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie controlaţi. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms şi utilizând o doză mai mică, aşa cum este descris în Tabelul 2. Dacă creşterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât şi o modificare faţă de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.
Reacţii oftalmologice
Au fost raportate reacţii oftalmologice grave, incluzând uveită, irită şi ocluzie a venei retiniene. Pacienţii trebuie monitorizaţi de rutină pentru reacţii oftalmologice.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC)
La pacienţii trataţi cu vemurafenib au fost raportate cazuri de cuSCC (care le includ pe cele clasificate drept keratoacantom sau keratoacantom subtipul mixt).
Se recomandă ca toţi pacienţii să fie evaluaţi dermatologic înaintea iniţierii terapiei şi monitorizaţi de rutină în timpul terapiei. Orice leziune cutanată suspectă trebuie excizată, trimisă pentru evaluare dermatopatologică şi tratată conform ghidurilor locale de tratament. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să examineze pacientul pentru cuSCC lunar, în timpul şi până la şase luni după tratament. La pacienţii la care apare cuSCC, se recomandă continuarea tratamentului fără ajustarea dozei. Monitorizarea trebuie să continue timp de 6 luni după oprirea tratamentului cu vemurafenib sau până la iniţierea unei alte terapii antineoplazice. Pacienţii trebuie instruiţi să-şi informeze medicii la apariţia oricărei modificări la nivelul pielii.
Carcinom non-cutanat cu celule scuamoase (non-cuSCC)
Au fost raportate cazuri de non-cuSCC în cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu vemurafenib. Pacienţii trebuie supuşi unei examinări a capului şi gâtului, constând cel puţin din inspecţia vizuală a mucoasei orale şi palparea ganglionilor limfatici, înaintea iniţierii tratamentului şi la fiecare 3 luni în timpul tratamentului.
În plus, pacienţii trebuie supuşi unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului şi la fiecare 6 luni în timpul tratamentului.
Înaintea şi la finalul tratamentului sau atunci când se consideră indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări anale şi pelvine (pentru femei).
După oprirea tratamentului cu vemurafenib, monitorizarea pentru non-cuSCC trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la iniţierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform procedurilor clinice.
Melanom primar, nou apărut
În studiile clinice au fost raportate melanoame primare, noi apărute. Cazurile au fost tratate prin excizie şi pacienţii au continuat tratamentul fără ajustarea dozei. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie să aibă loc aşa cum este descris mai sus pentru carcinom cutanat cu celule scuamoase.
Afectare hepatică
Pot apărea valori anormale ale testelor hepatice de laborator în cursul tratamentul cu vemurafenib. Trebuie monitorizate enzimele hepatice (transaminazele şi fosfataza alcalină) şi bilirubina înaintea iniţierii tratamentului şi lunar în timpul tratamentului, sau aşa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin reducerea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară cauzată de metastaze hepatice fără hiperbilirubinemie pot fi monitorizaţi conform recomandărilor generale. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă există disponibile date foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută. Astfel, se justifică monitorizarea atentă, în special după primele săptămâni de tratament, deoarece în decursul unei perioade mai lungi (câteva săptămâni) poate apărea acumularea. În plus, se recomandă monitorizarea ECG în fiecare lună, în primele trei luni.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă există disponibile numai date limitate. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Fotosensibilitate
La pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib în studiile clinice a fost raportată fotosensibilitate uşoară până la severă. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienţii trebuie sfătuiţi să poarte haine protectoare şi să utilizeze creme ecran cu factor de protecţie mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) şi balsam de buze (factor de protecţie solară ≥ 30), pentru a fi protejaţi împotriva arsurilor solare.
Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei.
Efectele vemurafenib asupra altor medicamente
Vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 şi poate scădea expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale. Înainte de tratamentul concomitent cu vemurafenib, trebuie avută în vedere ajustarea dozelor pentru medicamentele metabolizate predominant de CYP1A2 sau CYP3A4, pe baza indicaţiilor lor terapeutice.
Atunci când vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR (raport normalizat internaţional) suplimentară.
Efectele altor medicamente asupra vemurafenib
Este posibil ca farmacocinetica vemurafenib să fie modificată de medicamente care inhibă sau influenţează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).
Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]) trebuie evitată atunci când este posibil. Pentru a menţine eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potenţial inductor mai mic.
Administrare concomitentă cu ipilimumab
Într-un studiu clinic de fază I, la administrarea concomitentă de ipilimumab (3 mg/kg) şi vemurafenib (960 mg cu administrare de două ori pe zi sau 720 mg cu administrare de două ori pe zi) s-au raportat creşteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) şi bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab şi vemurafenib.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost studiate efectele vemurafenib asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să fie informaţi referitor la potenţialul de a cauza fatigabilitate sau probleme oculare, care poate fi un motiv pentru a nu conduce.

Reactii adverse:

Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) (> 30%) raportate la vemurafenib includ artralgie, fatigabilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţie de fotosensibilitate, greaţă, alopecie şi prurit. CuSCC a fost raportat foarte frecvent şi a fost tratat cel mai frecvent prin excizie locală.
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
RA care au fost raportate la pacienţii cu melanom sunt prezentate mai jos utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, frecvenţă şi grad de severitate. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1.000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10.000 şi < 1/1.000
Foarte rare < 1/10.000
În acest subpunct, RA se bazează pe rezultatele de la 468 pacienţi dintr-un studiu de fază III, deschis, randomizat, la pacienţii adulţi cu melanom inoperabil sau stadiu IV, pozitiv la mutaţia BRAF V600, precum şi dintr-un studiu de fază II, cu un singur braţ, la pacienţii cu melanom stadiu IV, pozitiv la mutaţia BRAF V600, la care a eşuat anterior cel puţin o terapie sistemică. În plus, sunt raportate RA provenind din rapoartele de siguranţă din cadrul tuturor studiilor clinice. Toţi termenii incluşi se bazează pe procentul cel mai mare observat în studiile clinice de fază II şi de fază III. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi au fost raportate utilizând NCI-CTCAE v4.0 (criteriile comune de toxicitate) pentru evaluarea toxicităţii.
Tabelul 3: RA care au apărut la pacienţii trataţi cu vemurafenib în studiul de fază II sau de fază III şi evenimente* provenind din rapoartele de siguranţă din cadrul tuturor studiilor clinice
Aparate, sisteme şi organe
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Infecţii şi infestări
Foliculită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
SCC al pielii(c), keratoză seboreică, papilom cutanat
Carcinom bazocelular, melanom primar, nou apărut+
Non-cuSCC*+
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea poftei de mâncare
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, disgeuzie
Paralizia nervului 7, ameţeli
Neuropatie periferică
Tulburări oculare
Uveită
Ocluzia venei retiniene
Tulburări vasculare
Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Tuse
Tulburări gastrointestinale
Diaree, vărsături, greaţă, constipaţie
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Reacţie de fotosensibilitate, keratoză actinică, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară, prurit, hiperkeratoză, eritem, alopecie, uscăciunea pielii, arsuri solare
Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare, eritem nodos, keratoză pilară
Necroliză epidermică toxică(d), sindrom Stevens-Johnson(e)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletală, dorsalgie
Artrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate, pirexie, edem periferic, astenie
Investigaţii diagnostice
Creşterea GGT(b)
Creşterea ALT(b), creşterea fosfatazei alcaline(b), creşterea bilirubinei(b), scăderea greutăţii,
prelungirea intervalului QT
Creşterea AST(b)
*Eveniment provenit din rapoartele de siguranţă din cadrul tuturor studiilor clinice
+Există cel puţin o posibilitate rezonabilă a unei relaţii de cauzalitate dintre medicament şi evenimentul advers. 10
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Valori crescute ale enzimelor hepatice(b)
Valorile anormale ale enzimelor hepatice raportate în studiul clinic de fază III sunt exprimate mai jos ca proporţia de pacienţi care au prezentat o modificare faţă de momentul iniţial la valori anormale ale enzimelor hepatice de gradul 3 sau 4
• Foarte frecvente: GGT
• Frecvente: ALT, fosfatază alcalină, bilirubină
• Mai puţin frecvente: AST
Nu au avut loc creşteri la gradul 4 pentru ALT, fosfatază alcalină sau bilirubină.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase(c) (cuSCC)
La pacienţii trataţi cu vemurafenib au fost raportate cazuri de cuSCC. Incidenţa cuSCC la pacienţii trataţi cu vemurafenib în studiile clinice a fost de aproximativ 20%. Majoritatea leziunilor excizate, analizate de un laborator central, independent, de dermatopatologie, au fost clasificate drept subtipul SCC-keratoacantom sau cu caracteristici de keratoacantom mixt (52%). Majoritatea leziunilor clasificate drept “altele” (43%) au fost leziuni cutanate benigne (de exemplu verucă vulgară, keratoză actinică, keratoză benignă, chist/chist benign). De regulă, cuSCC a apărut devreme în cursul tratamentului, cu un timp mediu până la prima apariţie de 7 până la 8 săptămâni. Dintre pacienţii care au prezentat cuSCC, aproximativ 33% au prezentat > 1 apariţie cu un timp mediu între apariţii de 6 săptămâni. În mod normal, cazurile de cuSCC au fost tratate prin excizie simplă şi, în general, pacienţii au continuat tratamentul fără modificarea dozei.
Carcinom non-cutanat cu celule scuamoase (non-cuSCC)
Au fost raportate cazuri de non-cuSCC la pacienţii trataţi cu vemurafenib în timp ce erau înrolaţi în studiile clinice.
Melanom primar, nou apărut
În studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou apărute. Aceste cazuri au fost tratate prin excizie şi pacienţii au continuat tratamentul fără ajustarea dozei.
Reacţii de hipersensibilitate(d)
În asociere cu tratamentul cu vemurafenib au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacţii dermatologice(e)
La pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib în studiul clinic pivot au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. La pacienţii care prezintă o reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Prelungirea intervalului QT
Analiza datelor centralizate referitoare la ECG dintr-un substudiu QT de fază II, deschis, necontrolat placebo, la 132 pacienţi cărora li s-a administrat vemurafenib 960 mg de două ori pe zi (NP22657), a arătat prelungirea intervalului QTc dependentă de expunere. Efectul QTc mediu a rămas stabil între 12-15 ms după prima lună de tratament, cu cea mai mare prelungire medie a intervalului QTc (15,1 ms; IÎ 95% superior: 17,7 ms) observată în primele 6 luni (n=90 pacienţi). Doi pacienţi (1,5%) au prezentat în urma tratamentului valori absolute QTc > 500 ms (gradul 3 CTC) şi numai un pacient (0,8%) a prezentat o modificare a intervalului QTc > 60 ms faţă de momentul iniţial.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnice
În studiul de fază III, 94 (28%) din 336 pacienţi cu melanom inoperabil sau metastatic trataţi cu vemurafenib au avut vârsta ≥ 65 ani. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot fi mai predispuşi să prezinte reacţii adverse, incluzând cuSCC, scăderea poftei de mâncare şi tulburări cardiace.
Sex
În timpul studiilor clinice cu vemurafenib, reacţiile adverse de grad 3 raportate mai frecvent la femei decât la bărbaţi au fost erupţia cutanată tranzitorie, artralgia şi fotosensibilitatea.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozaj:

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu vemurafenib. Pacienţii care prezintă reacţii adverse trebuie să primească tratament simptomatic corespunzător. În studiile clinice cu vemurafenib nu au fost observate cazuri de supradozaj. În cazul în care este suspectat supradozajul, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia de suport.

Interactiuni cu alte medicamente:

Efectele vemurafenib asupra substraturilor CYP
S-a observat inhibarea CYP1A2 când s-a administrat cafeină în doză unică după dozarea repetată a vemurafenib timp de 15 zile. Aceasta a condus la o creştere medie de 2,5 ori (maximum de până la 10 ori) a expunerii plasmatice a cafeinei după tratamentul cu vemurafenib. Vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a substanţelor metabolizate predominant de CYP1A2 şi trebuie avută în vedere ajustarea dozei.
S-a observat inducţia CYP3A4 când s-a administrat midazolam în doză unică după dozarea repetată a vemurafenib timp de 15 zile. Aceasta a condus la o scădere medie de 32% (maximum de până la 80%) a expunerii plasmatice a midazolam după tratamentul cu vemurafenib. Vemurafenib poate scădea expunerea plasmatică a substanţelor metabolizate predominant de CYP3A4. Pe baza acestei posibilităţi, eficacitatea medicamentelor contraceptive metabolizate de CYP3A4, utilizate concomitent cu vemurafenib, poate fi scăzută. Pentru substraturi CYP3A4 cu ferestre terapeutice înguste trebuie avută în vedere ajustarea dozei.
In vitro, la o concentraţie de vemurafenib de 10 μM, s-a înregistrat o uşoară inducţie a CYP2B6 de către vemurafenib. Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib, la o valoare plasmatică de 100 μM observată la pacienţi la starea de echilibru (aproximativ 50 μg/ml), poate scădea concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP2B6 administrate concomitent, de exemplu bupropion.
Unii pacienţi au prezentat o expunere crescută a warfarinei (în medie 20%) când aceasta s-a administrat în doză unică concomitent, după dozarea repetată a vemurafenib timp de 15 zile. Este necesară precauţie atunci când vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina (CYP2C9) la pacienţii cu melanom.
In vitro, vemurafenib a inhibat CYP2C8. Nu se cunoaşte relevanţa in vivo a acestei constatări, dar nu poate fi exclus un risc privind un efect relevant din punct de vedere clinic asupra substraturilor CYP2C8 administrate concomitent.
Datorită timpului de înjumătăţire plasmatic lung al vemurafenib, este posibil ca efectul inhibitor al vemurafenib asupra unui medicament administrat concomitent să nu fie observat în întregime înainte de 8 zile de tratament cu vemurafenib.
După oprirea tratamentului cu vemurafenib, poate fi necesară o perioadă de eliminare de 8 zile pentru a evita o interacţiune cu un tratament ulterior.
Efectele vemurafenib asupra sistemelor transportoare de substanţă
Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un inhibitor al transportorilor de eflux gp-P şi BCRP. Relevanţa clinică a acestei informaţii este necunoscută. Nu se poate exclude că vemurafenib poate creşte expunerea altor medicamente transportate de gp-P (de exemplu aliskiren, colchicină, digoxină, everolimus, fexofenadină) sau BCRP (de exemplu metotrexat, mitoxantronă, rosuvastatină). Multe medicamente antineoplazice sunt substraturi ale P-gp şi/sau BCRP şi prin urmare, există un risc teoretic de interacţiune cu vemurafenib.
Efectul posibil al vemurafenib asupra altor transportori este necunoscut în prezent.
Efectele administrării concomitente de medicamente asupra vemurafenib
Studiile in vitro sugerează că metabolismul CYP3A4 şi glucuronoconjugarea sunt responsabile pentru metabolizarea vemurafenib. Excreţia biliară pare să fie o altă cale importantă de eliminare. Nu există date clinice disponibile care să demonstreze efectul inductorilor sau inhibitorilor puternici ai CYP3A4 şi/sau al activităţii proteinelor de transport asupra expunerii vemurafenib. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, ai glucuronoconjugării şi/sau al proteinelor de transport (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodonă, atazanavir).
Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronoconjugării şi/sau ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hypericum perforatum]) poate determina expunere suboptimală la vemurafenib şi trebuie evitată.
Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un substrat al transportorilor de eflux gp-P şi BCRP. Efectele inductorilor şi inhibitorilor gp-P şi BCRP asupra expunerii vemurafenib sunt necunoscute. Nu se poate exclude că farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de medicamente care influenţează gp-P (de exemplu verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol) sau BCRP (de exemplu ciclosporină, gefitinib).
Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib este un substrat şi pentru alte proteine de transport.

Sarcina si alaptarea:

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului.
Vemurafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea vemurafenib la femeile gravide.
Vemurafenib nu a prezentat efecte teratogene asupra embrionului/fetusului de şobolan sau iepure. În studiile la animale, s-a demonstrat că vemurafenib poate traversa placenta. Vemurafenib nu trebuie administrat la gravide, decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilităţii. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive

Prezentare ambalaj:

Comprimate filmate de aproximativ 19 mm, ovale, biconvexe, de culoare albă cu nuanţe de roz până la portocaliu, inscripţionate cu “VEM” pe una dintre feţe.

Blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru unităţi dozate
Mărimea ambalajului: 56 x 1 comprimate filmate (7 blistere a câte 8 x 1 comprimat filmat)

Conditii de pastrare:

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.