Substanta activa: miglustatum

Indicatii:

Zavesca este indicată la pacienţi adulţi, pentru tratamentul pe cale orală al bolii Gaucher de tip I, uşoară până la moderată. Zavesca poate fi utilizată numai în tratamentul pacienţilor care nu pot fi supuşi terapiei de substituţie enzimatică.

Zavesca este indicată pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive la pacienţi adulţi şi copii, cu boală Niemann-Pick de tip C.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.

Administrare:

Terapia trebuie efectuată de medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boală Gaucher sau cu boală Niemann – Pick de tip C, în funcţie de situaţie.
Doze
Doza în boala Gaucher de tip I
Adulţi
Doza iniţială recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Gaucher de tip I este de 100 mg de trei ori pe zi.
La unii pacienţi, poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi, din cauza diareei.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea Zavesca la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani cu boală Gaucher de tip I nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date.
Doza în boala Niemann-Pick de tip C
Adulţi
Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Niemann-Pick de tip C este de 200 mg de trei ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) cu boală Niemann-Pick de tip C este de 200 mg de trei ori pe zi.
La pacienţii sub vârsta de 12 ani, doza trebuie ajustată în funcţie de suprafaţa corporală, aşa cum este prezentat mai jos.
Suprafaţa corporală (m2)
Doza recomandată
* 1,25 200 mg de trei ori pe zi
* 0,88 – 1,25 200 mg de două ori pe zi
* 0,73 – 0,88 100 mg de trei ori pe zi
* 0,47 – 0,73 100 mg de două ori pe zi
- 0,47 100 mg o dată pe zi
La unii pacienţi poate fi necesară reducerea temporară a dozei din cauza diareei. Avantajele tratamentului pacienţilor cu Zavesca trebuie evaluate periodic. Experienţa privind utilizarea Zavesca la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C şi vârstă sub 4 ani
este limitată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu există experienţă privind utilizarea Zavesca la pacienţii cu vârsta peste 70 ani.
Insuficienţă renală
Datele farmacocinetice indică faptul că pacienţii cu insuficienţă renală prezintă o expunere sistemică crescută la miglustat. La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 200 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub
12 ani), la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C.
La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 30-50 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 100 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub 12 ani), la pacienţii cu boala Niemann-Pick de tip C. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă –
clearance al creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2.
Insuficienţă hepatică
Nu s-a evaluat utilizarea Zavesca la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Mod de administrare
Zavesca se poate administra cu sau fără alimente.

Compozitie:

Fiecare capsulă conţine miglustat 100 mg.

Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Amidon glicolat de sodiu,
Povidonă (K30),
Stearat de magneziu.
Învelişul capsulei
Gelatină,
Apă,
Dioxid de titan (E171).
Cerneală de imprimare
Oxid negru de fer (E172)
Shellac.

Precautii:

Tremor
În studiile clinice, aproximativ 37% dintre pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 şi 58% dintre pacienţii cu boală Niemann Pick de tip C care au participat la un studiu clinic, au raportat sub tratament tremor.
În boala Gaucher de tip 1, acest tremor a fost descris ca un tremor fiziologic exagerat la nivelul membrelor superioare. Tremorul a debutat în general în timpul primei luni de tratament, iar în multe cazuri a cunoscut o rezoluţie într-un interval de 1-3 luni, în timpul tratamentului. Reducerea dozei poate ameliora tremorul, în general în câteva zile, însă uneori poate fi necesară întreruperea
tratamentului.
Tulburări gastro-intestinale
Evenimente gastro-intestinale, în special diaree, s-au observat la peste 80% dintre pacienţi, fie la iniţierea tratamentului, fie intermitent, în timpul tratamentului. Mecanismul de producere este, cel mai probabil, inhibarea dizaharidazelor intestinale, precum sucraza-izomaltaza, din tractul gastro-intestinal, ceea ce duce la absorbţia scăzută a dizaharidelor din dietă. În practica clinică s-au
observat reacţii adverse gastrointestinale induse de miglustat, ca răspuns la modificarea personalizată a dietei (de exemplu, reducerea ingestiei de zahăr, lactoză şi carbohidraţi), la administrarea Zavesca între mese, şi/sau la medicamente antidiareice cum este loperamidă. La unii pacienţi, poate fi necesară reducerea temporară a dozei. Pacienţii cu diaree cronică sau alte manifestări gastro-intestinale persistente care nu răspund la aceste măsuri, trebuie investigaţi conform cu practica clinică. Zavesca nu a fost evaluată la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări gastro-intestinale, inclusiv tulburări inflamatorii intestinale.
Efecte asupra spermatogenezei
Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în timpul tratamentului cu Zavesca. Studiile la şobolan au evidenţiat că miglustatul are efecte negative asupra spermatogenezei şi a parametrilor spermatici şi că scade fertilitatea. Până la obţinerea de noi informaţii, pacienţii de sex masculin trebuie să înceteze tratamentul cu Zavesca înainte de concepţie şi trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure timp de încă 3 luni de la încetarea tratamentului.
Grupe speciale de pacienţi
Din cauza experienţei limitate, se recomandă utilizarea cu precauţie a Zavesca la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Există o strânsă corelaţie între funcţia renală şi clearance-ul miglustatului, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă, expunerea la miglustat este semnificativ crescută. Deoarece, în prezent experienţa clinică este insuficientă la aceşti pacienţi nu pot fi făcute recomandări de dozaj. Nu se recomandă utilizarea Zavesca la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2).
Boala Gaucher de tip 1
Deşi nu s-au efectuat comparaţii directe cu terapia de substituţie enzimatică (TSE) la pacienţii cu boală Gaucher de tip I netrataţi anterior, nu s-a evidenţiat ca eficacitatea sau siguranţa Zavesca să fie superioare comparativ cu cele ale TSE. TSE constituie opţiunea standard pentru pacienţii care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I. Nu s-au evaluat în mod specific eficacitatea şi
siguranţa Zavesca la pacienţii cu boală Gaucher severă.
Se recomandă monitorizarea cu regularitate a concentraţiei plasmatice a vitaminei B12, din cauza frecvenţei crescute a deficitului de vitamina B12 la pacienţii cu boală Gaucher de tip I.
La pacienţii trataţi cu Zavesca s-au raportat cazuri de neuropatie periferică, cu sau fără afecţiuni concomitente, precum deficitul de vitamina B12 sau gamapatia monoclonală. Neuropatia periferică pare să fie mai frecventă la pacienţii cu boală Gaucher de tip I comparativ cu populaţia generală. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi neurologic înaintea iniţierii tratamentului, iar ulterior trebuie efectuate
evaluări repetate.
La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 se recomandă monitorizarea numărului de trombocite. La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 care au trecut de la TSE la tratamentul cu Zavesca s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări.
Boala Niemann-Pick de tip C
Beneficiile tratamentului cu Zavesca pentru manifestările neurologice la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C trebuie evaluate periodic, de exemplu la fiecare 6 luni; continuarea tratamentului trebuie reevaluată după cel puţin 1 an de tratament cu Zavesca.
La unii pacienţi cu boală Niemann-Pick de tip C trataţi cu Zavesca s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări. La pacienţii incluşi în studiul clinic, 40% – 50% dintre pacienţi au avut un număr de trombocite mai mic decât limita inferioară a valorii normale la momentul includerii în studiu. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea numărului de
trombocite.
Copii şi adolescenţi
La unii pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Niemann –Pick de tip C s-a raportat scăderea creşterii în prima fază de tratament cu miglustat, când creşterea ponderală iniţial redusă poate fi însoţită sau urmată de scăderea creşterii în înălţime. Creşterea trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu Zavesca la pacienţii copii şi adolescenţi; pentru continuarea terapiei, raportul risc/beneficiu trebuie reevaluat în fiecare caz în parte.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zavesca are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. O reacţie adversă raportată frecvent a fost ameţeala, iar pacienţii care prezintă ameţeală nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Reactii adverse:

Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate în studiile clinice efectuate cu Zavesca au fost diaree, flatulenţă, durere abdominală, scădere în greutate şi tremor. Reacţia adversă gravă cel mai frecventă raportată în studiile clinice în urma tratamentului cu Zavesca a fost neuropatia periferică.
În 11 studii clinice realizate la diferite indicaţii terapeutice, 247 pacienţi au fost trataţi cu Zavesca în doze de 50-200 mg de trei ori pe zi, de-a lungul unei perioade medii de 2,1 ani. Dintre aceşti pacienţi, 132 aveau boala Gaucher de tip I şi 40 au avut boală Niemann-Pick de tip C. Reacţiile adverse au fost în general uşoare până la moderate şi au apărut cu o frecvenţă similară la toate indicaţiile şi dozele
testate.
Clasificarea reacţiilor adverse
Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studii clinice şi raportări spontane, care au apărut la > 1% dintre pacienţi, clasificate pe aparate, sisteme şi organe în funcţie de frecvenţa de apariţie (foarte frecvente:  1/10, frecvente:  1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente:  1/1000 şi < 1/100, rare:  1/10000 şi < 1/1000, foarte rare: < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: scădere ponderală, scăderea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie, insomnie, scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tremor,
Frecvente: neuropatie periferică, ataxie, amnezie, parestezii, hipoestezie, cefalee, ameţeli
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree, flatulenţă, dureri abdominale
Frecvente: Greaţă, vărsături, distensie/disconfort abdominal, constipaţie, dispepsie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: spasme musculare, slăbiciune musculară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală, astenie, frisoane şi stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Frecvente: rezultate anormale ale studiilor privind conducerea nervoasă

Descrierea anumitor reacţii adverse
Scăderea ponderală a fost raportată la aproximativ 55% dintre pacienţi. Frecvenţa maximă s-a observat în intervalul cuprins între 6 şi 12 luni.
Zavesca a fost studiat în indicaţii în care anumite evenimente raportate ca reacţii adverse, cum sunt simptomele/semnele neurologice şi neuropsihologice, disfuncţiile cognitive şi trombocitopenia, se pot datora şi unei boli subiacente.

Supradozaj:

Simptome
Nu s-au evidenţiat simptome acute de supradozaj. În studiile clinice, Zavesca s-a administrat în doze de până la 3000 mg/zi timp de până la şase luni la pacienţi cu HIV pozitiv. Evenimentele adverse observate au inclus granulocitopenie, ameţeală şi paraestezii. De asemenea, s-au observat leucopenie şi neutropenie la un grup similar de pacienţi cărora li s-au administrat doze de 800 mg/zi sau mai mari.

Abordare terapeutică
În caz de supradozaj, se recomandă asistenţă medicală generală.

Interactiuni cu alte medicamente:

Conform unor date limitate, administrarea Zavesca concomitent cu substituţia enzimatică cu imiglucerază la pacienţi cu boala Gaucher de tip I poate avea drept rezultat scăderea expunerii la miglustat (într-un studiu de mică întindere, pe grupuri paralele, s-a observat reducerea cu aproximativ 22% a Cmax şi reducerea cu aproximativ 14% a ASC). Acelaşi studiu a arătat şi că Zavesca nu are niciun efect sau are un efect limitat asupra farmacocineticii imiglucerazei.

Sarcina si alaptarea:

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea miglustatului la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv distocie. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Miglustatul traversează bariera feto-placentară şi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă miglustatul se excretă în laptele matern. Zavesca nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la şobolan au arătat că miglustatul provoacă efecte adverse asupra parametrilor spermatici (motilitatea şi morfologia), reducând astfel fertilitatea. Până când vor fi disponibile informaţii suplimentare, se recomandă ca pacienţii de sex masculin să înceteze tratamentul
cu Zavesca înaintea încercărilor de procreare şi să utilizeze metode contraceptive eficace timp de 3 luni după aceea.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în perioada în care utilizează Zavesca.

Prezentare ambalaj:

Capsule de culoare albă, imprimate cu negru cu „OGT 918” pe capacul capsulei şi cu „100” pe corpul capsulei.

Conditii de pastrare:

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.