Substanta activa: filgrastimum
Producator: Sandoz GMBH, Austria
Grupa farmaceutica: factori de stimulare a coloniei

Indicatii:

- Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.
- Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).
- La pacienţii, copii şi adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastimului este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.
- Tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 x 109/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice sunt inadecvate.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Administrare:

Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are experienţă în tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic.

Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie – oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Zarzio este disponibil în concentraţii de 30 MU/0,5 ml şi 48 MU/0,5 ml.

Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemii limfoide, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei la 1 – 2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă

Doza iniţială de filgrastim recomandată este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică şi într-un interval de 24 ore de la infuzia de măduvă osoasă.

Ajustările dozei: Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr absolut de neutrofile

Ajustarea dozei de filgrastim

NAN> 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv

Reducere la 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi)

În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 x 109/l pentru încă 3 zile consecutiv

Întreruperea tratamentului cu filgrastim

Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus Mobilizarea CPSP Pacienţi cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 5 – 7 zile consecutiv. Timpul de leucafereză: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt de obicei suficiente. În alte circumstanţe, pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză. Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi) administrată zilnic, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/l la > 5,0 x 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi populaţii de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 4 – 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+ /kg greutate corporală (GC) primitor.

Neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală

Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg şi zi (12 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică

Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Ajustările dozei

Filgrastim trebuie administrat zilnic, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109/l. Când s-a obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile.

După 1 – 2 săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1 – 2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l şi 10 x 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi). Nu s-a stabilit siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi) la pacienţii cu NCS.

Infecţia cu HIV

Remiterea neutropeniei

Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg şi zi (1 μg/kg şi zi) administrată zilnic, cu creştere treptată până la maximum 0,4 MU/kg şi zi (4 μg/kg şi zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/l). În studiile clinice, > 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi) pentru a obţine remisia neutropeniei. Menţinerea numărului normal de neutrofile Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU pe zi (300 μg pe zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi), timp de 1 – 7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer

În studiile clinice, 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru NCS aveau sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost demonstrată pentru această grupă de vârstă, care include în principal pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în profilele de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament pentru NCS, în comparaţie cu adulţii.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Pacienţi vârstnici

În investigaţiile clinice cu filgrastim a fost inclus un număr mic de pacienţi vârstnici. Nu s-au efectuat studii specifice pentru această grupă de pacienţi. În consecinţă, nu se pot efectua recomandări specifice privind dozele la aceşti pacienţi.

Modul de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită

Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, timp de peste 30 minute. Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că dozajul pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale. În studiile clinice randomizate s-a administrat o doză subcutanată de 23 MU/m2 şi zi (230 μg/m2 şi zi) sau, de preferinţă, de 0,4 – 0,84 MU/kg şi zi (4 – 8,4 μg/kg şi zi).

Pacienţi cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă

Filgrastim este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe termen scurt, timp de peste 30 minute, sau pe cale subcutanată sau prin perfuzie intravenoasă continuă, timp de peste 24 ore, în fiecare caz după diluare cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare.

Mobilizarea CPSP
Injectare subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţii cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant de celule CPSP autologe, doza recomandată de filgrastim poate fi, de asemenea, administrată sub formă de perfuzie continuă subcutanată, timp de 24 ore. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare.

NCS/Infecţia cu HIV

Injectare subcutanată.

Compozitie:

Fiecare ml de soluţie conţine 60 milioane unităţi (MU) [echivalent cu 600 micrograme (μg)]de filgrastim*.
Fiecare seringă preumplută conţine 30 MU (echivalent cu 300 micrograme(μg)) de filgrastim în 0,5 ml.

* factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF), metionilat recombinant, produs pe E. coli prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient: Fiecare ml de soluţie conţine 50 mg sorbitol (E420).

Lista excipienţilor:
Acid glutamic
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile

Precautii:

Atenţionări speciale

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimurile de doze stabilite (vezi mai jos).

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă (sindromul Kostmann), cu anomalii citogenetice (vezi mai jos).

Chimioterapia citotoxică stabilită

Creşterea celulelor maligne

Deoarece investigaţiile au arătat că G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro, trebuie luate în considerare următoarele atenţionări.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste condiţii. Se recomandă atenţie deosebită pentru diagnosticul diferenţial al transformării blastice din leucemia granulocitară cronică de cea din leucemia mieloblastică acută.

Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun [t(8;21), t(15;17) şi inv(16)]. Leucocitoza La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/l.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie

Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate chimioterapiei mielosupresive. Datorită posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei datorate chimioterapiei mielosupresive sau mieloablative.

Alte precauţii speciale

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial. Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă, sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă.

Mobilizarea CPSP

Expunere anterioară la medicamente citotoxice

Pacienţii cărora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă, urmată de administrarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a acestor celule sanguine pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producţiei de celule progenitoare

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă. Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această producţie minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici cu o refacere mai lentă.

Donatori sănătoşi înaintea transplantului de CPSP alogene

Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.

Nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau > 60 ani.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucafereză. Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/ înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/l. Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei. Administrarea de filgrastim trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă dacă numărul de leucocite creşte la > 70 x 109/l.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

La donatorii sănătoşi, s-au observat modificări citogenice tranzitorii în urma folosirii G-CSF. Nu se cunoaşte importanţa acestor modificări.

Monitorizarea pe termen lung a donatorilor în ceea ce priveşte siguranţa este în curs de desfăşurare. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să ţină o evidenţă şi să efectueze o supraveghere sistematică a donatorilor de celule stem pe o perioadă de cel puţin 10 ani, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.

După administrarea de G-CSF, la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri foarte rare de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion.

La donatorii normali, s-au raportat foarte rar în experienţa ulterioară punerii pe piaţă evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie). În cazul suspectării sau confirmării unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu filgrastim şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice grefă contră gazdă (BGcG), comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

NCS

Numărul de celule sanguine

Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare oprirea intermitentă sau scăderea dozei de filgrastim la pacienţii care dezvoltă trombocitopenie, adică număr de trombocite constant < 100000/mm3. Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule. Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic
Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li s-a administrat filgrastim. Această observaţie s-a făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li s-au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. Dacă pacienţii cu NCS dezvoltă anomalii citogenetice, riscurile şi beneficiile continuării tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie întreruptă în cazul apariţiei SMD sau a leucemiei. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Alte precauţii speciale
Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Mărirea splinei este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. 31% dintre pacienţii studiaţi au fost înregistraţi ca având splenomegalie palpabilă. Creşterile în volum, măsurate radiologic, au apărut la începutul terapiei cu filgrastim şi au avut tendinţă de stagnare. S-a observat că scăderile dozelor încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice şi la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie. Mărimea splinei trebuie evaluată periodic. Palparea abdominală ar trebui să fie suficientă pentru detectarea creşterilor anormale ale volumului splenic.

Hematuria/proteinuria au apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinii.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună.

Infecţia cu HIV

Numărul de celule sanguine
NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2 -3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate tratamentelor mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie
Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia datorată infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Alte precauţii speciale
După administrarea G-CSF, s-au raportat reacţii adverse pulmonare rare, în special pneumonie interstiţială. Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie la adulţi (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

La pacienţii cu anemie falciformă cărora li s-a administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie atenţi când iau în considerare utilizarea filgrastimului la pacienţi cu anemie falciformă şi numai după o evaluare atentă a potenţialelor riscuri şi beneficii.

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii la explorarea imagistică a sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Excipienţi:
Zarzio conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Filgrastim nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care este diluat în soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%)

Reactii adverse:

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării filgrastimului sunt durerile musculo-scheletice uşoare până la moderate, care au apărut la peste 10% dintre pacienţi. Durerea musculo-scheletică este de obicei controlată cu analgezice obişnuite.

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <
Tabelul 1. Reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii cu cancer
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reacţii de tip alergic*, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, edem angioneurotic, dispnee şi hipotensiune arterială

Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială (tranzitorie)
Rare: Tulburări vasculare*, incluzând boala venoocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Edem pulmonar*, pneumonie interstiţială*, infiltrate pulmonare*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Sindromul Sweet*, vasculită cutanată

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos
Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară sau moderată)
Frecvente: Durere musculo-scheletică (severă)
Foarte rare: Exacerbarea poliartritei reumatoide

Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: Tulburări de micţiune (predominant disurie)

Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Concentraţii serice crescute ale fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenazei (LDH), gamma-glutamil transferazei (GGT) şi acidului uric (reversibile, dependente de doză, uşoare sau moderate)

* vezi mai jos

Tabelul 2: Reacţii adverse în studiile clinice la donatori sănătoşi cărora li s-a efectuat mobilizarea CPSP

Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţii alergice severe: anafilaxie, edem angioneurotic, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Leucocitoză (leucocite > 50 x 109/l), trombocitopenie (trombocite < 100 x 109/l; tranzitorie)
Frecvente: Splenomegalie (în general, asimptomatică, de asemenea, prezentă la pacienţi)
Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică
Foarte rare: Ruptură splenică (de asemenea, prezentă la pacienţi)

Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: Hemoptizie*, hemoragie pulmonară*, infiltrate pulmonare*, dispnee*, hipoxie*

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos
Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată, tranzitorie)
Mai puţin frecvente: Poliartrită reumatoidă şi exacerbarea simptomelor artritice

Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creşterea concentraţiei serice a fosfatazei alcaline şi LDH-ului (tranzitorie, minoră)
Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiei serice a aspartat-aminotransferazei şi acidului uric (AST) (tranzitorie, minoră)

* vezi mai jos

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu NCS

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Anemie, splenomegalie (poate fi progresivă într-un număr mic de cazuri).
Frecvente: Trombocitopenie
Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Hepatomegalie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Vasculită cutanată (în timpul utilizării pe termen lung), alopecie, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos
Foarte frecvente: Durere generală musculo-scheletică, durere osoasă
Frecvente: Osteoporoză, artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Hematurie, proteinurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Durere la locul injectării

Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creşterea (tranzitorie) a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline, LDH-ului şi acidului uric, scăderea (tranzitorie, moderată) a valorilor glicemiei

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu HIV

Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Afecţiune splenică, splenomegalie*

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos
Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată)

* vezi mai jos

În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, filgrastim nu a crescut incidenţa reacţiilor adverse asociate cu chimioterapia citotoxică. Reacţiile adverse raportate cu frecvenţă egală la pacienţii trataţi cu filgrastim/chimioterapie şi placebo/chimioterapie au inclus greaţă şi vărsături, alopecie, diaree, fatigabilitate, anorexie, mucozită, cefalee, tuse, erupţie cutanată tranzitorie, durere toracică, slăbiciune generalizată, durere faringiană, constipaţie şi durere nespecificată.

La pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim s-au raportat reacţii alergice, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut cu întârziere, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant de măduvă osoasă autologă s-au raportat tulburări vasculare. Nu s-a stabilit o legătură cauzală cu administrarea de filgrastim.

În unele cazuri, s-au raportat reacţii adverse pulmonare care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie la adulţi (SRDA), care pot fi letale. La donatorii normali, în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat foarte rar evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie) (vezi pct. 4.4).

Apariţia sindromului Sweet (dermatoză neutrofilică febrilă acută) a fost raportată ocazional la pacienţii cu cancer. Cu toate acestea, deoarece un procent semnificativ din aceşti pacienţi sufereau de leucemie, o condiţie cunoscută ca fiind asociată cu sindromul Sweet, nu s-a stabilit o legătură cauzală cu filgrastim.

La pacienţii cu anemie falciformă s-au raportat cazuri izolate de crize de anemie falciformă (vezi pct. 4.4). Frecvenţa nu este cunoscută.

În toate cazurile de mărire splenică la pacienţii cu infecţie cu HIV, aceasta a fost uşoară sau moderată la examenul fizic şi evoluţia clinică a fost benignă; niciun pacient nu a fost diagnosticat cu hipersplenism şi niciun pacient nu a suferit splenectomie. Deoarece mărirea splenică este frecventă la pacienţii cu infecţie cu HIV şi este prezentă în grade variate la majoritatea pacienţilor cu SIDA, legătura cu tratamentul cu filgrastim este neclară.

Imunogenitate

În patru studii clinice, niciunul dintre voluntarii sănătoşi sau dintre pacienţii cu cancer nu au prezentat anticorpi anti-rhH-CSF (atât de legătură cât şi neutralizanţi) în urma tratamentului cu Zarzio.

Supradozaj:

Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.

Interactiuni cu alte medicamente:

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au stabilit pe deplin siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost efectuată chimioterapia citotoxică mielosupresivă. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte de şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

Sarcina si alaptarea:

Nu există date adecvate privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide. Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au dovedit un efect teratogen al filgrastimului. La iepuri, s-a observat o incidenţă crescută a avortului embrionar, dar nu s-au evidenţiat malformaţii congenitale.

În sarcină, trebuie evaluat riscul posibil al utilizării filgrastimului asupra fătului, în raport cu beneficiile terapeutice aşteptate.

Nu se cunoaşte dacă filgrastim se excretă în laptele matern, prin urmare nu se recomandă utilizarea acestuia la femeile care alăptează.

Prezentare ambalaj:

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută
Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil), cu sau fără apărătoare de protecţie, care conţine 0,5 ml soluţie.
Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Conditii de pastrare:

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Zarzio.

Zarzio nu conţine conservanţi: având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de Zarzio sunt numai de unică folosinţă.

Diluare înaintea administrării (opţională)

Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml. Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată. Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă. Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul. Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac Administraţi doza conform protocolului standard. Eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.