Substanta activa: duloxetinum

Indicatii:

Yentreve este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până la severă.
Yentreve este indicat la adulţi.

Contraindicatii:

Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi mai jos.
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică.
Yentreve nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai monoaminooxidazei – IMAO.
Yentreve nu trebuie utilizat în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP1A2, ca de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, dat fiind că această asociere duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei.
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei Iniţierea tratamentului cu Yentreve este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială necontrolată deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă.

Administrare:

Doze
Doza recomandată de Yentreve este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi ameţelilor.
Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea Yentreve 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.
Eficacitatea Yentreve nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea Yentreve cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP concomitentă.
Insuficienţa hepatică
Yentreve nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică.
Insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min). Yentreve nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnice
Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Yentreve, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere. Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.

Compozitie:

Fiecare capsulă conţine duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine zahăr 11,5 mg.
Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză.
Acetat succinat de hipromeloză
Zahăr
Sfere de zahăr
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat.
Învelişul capsulei:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigo carmin (E132)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală neagră comestibilă.
Cerneala comestibilă:
Oxid negru de fer-sintetic (E172)
Propilenglicol
Shellac.

Precautii:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Yentreve se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie avertizaţi ca în cazul în care au sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.

Atentionari:

Manie şi crize comiţiale
Yentreve trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Utilizarea împreună cu antidepresivele
Utilizarea Yentreve în asociere cu antidepresivele (în special cu ISRS, IRSN, IMAO reversibili) nu este recomandată.
Sunătoarea
În cursul utilizării concomitente a Yentreve cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriaza
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea duloxetinei la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de glaucom acut cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unele paciente, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacientele cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacientele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni ar putea fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul. În cazul pacientelor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului. Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienele cu hipertensiune arterială necontrolată.
Insuficienţa renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă supuse hemodializei (clearance al creatininei Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum ar fi echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacientele care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă. În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu Yentreve şi 24% dintre cele care au luat placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unele paciente acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei.
Hiponatremia
La administrarea Yentreve a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacientele vârstnice, cirotice sau deshidratate sau la pacientele tratate cu diuretice.
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Yentreve nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de ideaţie şi comportamente suicidare.
Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu Yentreve, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a Yentreve.
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Yentreve nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității clinice, decizia de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter. Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna
Zahăr
Capsulele gastrorezistente de Yentreve conţin zahăr. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

Reactii adverse:

a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientele cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare inferioare tratate cu Yentreve în studiile clinice au fost greaţă, xerostomie, oboseală şi constipaţie. Analiza datelor din patru studii clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că debutul evenimentelor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Evenimentele adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate în IUE şi în alte tulburări ale căilor urinare inferioare raportate spontan şi în studiile clinice controlate placebo (cuprinzând un total de 8241 paciente, 4504 cu duloxetină şi 3737 cu placebo).
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de hipersensibili-tate
Reacţie anafilactică
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Hiperglicemie (raportată în special la pacienţii diabetici)
Hiponatremie
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitaţie
Scăderea libidoului
Anxietate
Tulburare a somnului
Bruxism
Dezorientare
Apatie
Tulburări ale orgasmului
Vise neobişnuite
Comportament suicidar5,6
Ideaţie suicidară5,7
Manie6
Halucinaţii
Agresivitate şi furie4,6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Letargie
Somnolenţă
Tremor
Parestezii
Nervozitate
Tulburări ale atenţiei
Disgeuzie
Somn neodihnitor
Sindrom serotoni- nergic6
Convulsii1,6
Mioclonie
Acatizie6
Nelinişte psihomotorie6
Simptome extrapirami-dale6
Diskinezie
Sindromul picioarelor fără repaus
Tulburări oculare
Vedere neclară
Midriază Afectarea vederii
Ochi uscat
Glaucom
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij
Tinitus1
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii
Tahicardie
Aritmie supraventricu-lară, în special fibrilaţie atrială 6
Tulburări vasculare
Hipertensiune arterială3,7
Congestie facială
Sincopă2
Creşterea tensiunii arteriale3
Criză hipertensivă3
Hipotensiune ortostatică2
Răcire a extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat
Constricţie faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Xerostomie
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Hemoragie gastro-intestinală7
Gastroenterită
Stomatită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Flatulenţă
Halitoză
Hematochezie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3
Creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină)
Leziuni hepatice acute
Insuficienţă hepatică6
Icter6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie
Erupţii cutanate
Transpiraţii nocturneUrticarie
Dermatită de contact
Transpiraţii reci
Tendinţă crescută la echimoze
Sindrom Stevens-Johnson6
Angioedem6
Reacţii de fotosensibili-zare
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo-scheletală
Tensiune musculară
Spasme musculare
Trismus
Fasciculaţii musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Dificultate la urinare
Disurie
Nicturie
Polakiurie
Miros anormal al urinii
Retenţie urinară6
Poliurie
Scăderea fluxului urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Hemoragii în sfera ginecologică Simptome specifice menopauzei
Tulburări menstruale
Galactoree
Hiperprolacti-nemie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală
Astenie
Frison
Durere toracică7
Căderi8
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Senzaţie de cald
Sete
Stare generală
de rău
Tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate
Creştere în greutate
Creşterea colesterolemiei
Creşteri ale valorilor creatinin fosfokinazei
Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului

1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul tratamentului.
3. Vezi mai sus
4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după întreruprea tratamentului.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului.
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de sevraj. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense),oboseală, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.

În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în cele cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

Supradozaj:

Experienţa clinică în privinţa supradozajului cu duloxetină la om este limitată. S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi.tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată cale respiratorie liberă. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Spălătura gastrică poate fi indicată, dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacientele simptomatice. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.

Interactiuni cu alte medicamente:

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO): Datorită riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Yentreve.
Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Yentreve nu ar trebui administrat în asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina.
Medicaţia SNC: Se recomandă prudenţă atunci când Yentreve se administrează în asociere cu alte medicamente şi substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Sindromul serotoninergic: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Nu este recomandată utilizarea Yentreve în asociere cu antidepresive serotoninergice cum ar fi ISRS, antidepresive triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, venlafaxina sau triptanii, tramadolul şi triptofanul.
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă precauţie la administrarea Yentreve în asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorită unui risc potenţial crescut de sângerare ce poate fi datorat interacţiunii farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei în asociere cu warfarina în condiţii de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacidele şi antagoniştii H2: Asocierea Yentreve cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.

Sarcina si alaptarea:

Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efecte la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la niveluri ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă.
Riscul potenţial la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere.
Yentreve trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial matern justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza maternă. Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Yentreve în cursul alăptării nu este recomandată.

Prezentare ambalaj:

Capsule gastrorezistente.
Corp portocaliu opac, imprimat cu ’40mg’ şi capac albastru opac, imprimat cu ‘9545’.

Blister din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE) şi policlorotrifluoretilenă (PCTFE), închis cu folie din aluminiu.
Cutii cu 28, 56, 98, 140 şi 196 (2×98) capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.