Substanta activa: pazopanib

Indicatii:

Carcinom cu celule renale (CCR)
Votrient este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul cu celule renale (CCR) în stadiu avansat şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în stadiu avansat.
Sarcom de ţesuturi moi (SŢM)
Votrient este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi (SŢM) aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.
Eficacitatea şi siguranţa au fost stabilite doar pentru anumite subtipuri histologice tumorale de SŢM.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii.

Administrare:

Tratamentul cu Votrient trebuie iniţiat doar de către medici cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR şi SŢM este de 800 mg o dată pe zi.
Modificări ale dozei
Modificarea dozei se face progresiv, cu creşteri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Doza de pazopanib nu trebuie să depăşească 800 mg.
Copii şi adolescenţi
Pazopanib nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, din cauza preocupărilor referitoare la siguranţa legată de dezvoltarea şi maturarea organelor.
Siguranţa şi eficacitatea pazopanib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Vârstnici
Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. În general, în studiile cu pazopanib efectuate la pacienţi cu CCR nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa administrării pazopanib la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici.
Insuficienţă renală
Este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib, dată fiind excreţia renală redusă a pazopanib şi a metaboliţilor acestuia. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Recomandările de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe studiile de farmacocinetică pentru pazopanib la pacienţii cu diferite grade de insuficienţă hepatică. Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată trebuie făcută cu precauţie şi sub monitorizarea atentă a tolerabilităţii. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei (>35% pentru bilirubina directă) de până la 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) independent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x LSN independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi.
Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT).
Mod de administrare
Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă. Comprimatele filmate de Votrient trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate.

Compozitie:

Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg pazopanib (sub formă de clorhidrat).

Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Povidonă (K30)
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Filmul comprimatului
Hipromeloză
Oxid roşu de fer (E172)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E171)

Precautii:

Efecte hepatice
În cursul administrării pazopanib au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică (incluzând decese). Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se va face cu precauţie şi sub monitorizare atentă. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (fie valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor ALT, fie o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN indiferent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (creştere a valorilor bilirubinei > 1,5 până la 3 x LSN indiferent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT). Deşi foarte variabilă, expunerea la o doză de 200 mg este redusă semnificativ la aceşti pacienţi cu valori considerate insuficiente pentru a obţine un efect relevant din punct de vedere clinic.
În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, AST) şi ale bilirubinemiei. În majoritatea cazurilor, au fost raportate creşteri izolate ale valorilor serice ale ALT şi AST, care nu au fost însoţite de creşteri concomitente ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau bilirubinei.
Testele serice hepatice trebuie monitorizate înaintea iniţierii tratamentului cu pazopanib şi la săptămânile 3, 5, 7 si 9. Ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a și luna a 4-a, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice. Monitorizarea periodică trebuie continuată şi după luna a 4-a.
* Pacienţii care prezintă creşteri izolate ale valorilor serice ale transaminazelor ≤ 8 X limita superioară a valorilor normale (LSVN) pot continua tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.
* La pacienţii care prezintă creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor > 8 X LSVN tratamentul cu pazopanib se va întrerupe, până când acestea revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci pazopanib se va reintroduce în doză mică cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice serice, timp de 8 săptămâni. După reintroducerea pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor > 3 X LSVN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt.
* În cazul în care creşterile valorilor serice ale transaminazelor > 3 X LSVN apar concomitent cu creşteri ale bilirubinemiei > 2 X LSVN, se va determina bilirubina fracţionată. Dacă bilirubina directă (conjugată) este > 35 % din bilirubina totală, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt.
Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte riscul de creştere a valorilor serice ale ALT şi trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizată strict.
Hipertensiune arterială
În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de hipertensiune arterială incluzând episoade hipertensive simptomatice recent diagnosticate (crize hipertensive). Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată înainte de iniţierea tratamentului cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială în scurt timp după începerea tratamentului (nu mai mult de o saptămână după începerea tratamentului cu pazopanib) şi frecvent ulterior, pentru a se asigura controlul tensiunii arteriale. Valori crescute ale tensiunii arteriale (tensiune sistolică ≥150 sau tensiune diastolică ≥ 100 mm Hg) au apărut precoce în cursul tratamentului (aproximativ 40 % dintre cazuri au apărut până la ziua 9 şi aproximativ 90 % dintre cazuri au apărut în primele 18 săptămâni). Tensiunea arterială
trebuie monitorizată şi controlată cu promptitudine, utilizând o combinaţie care constă din administrarea unei terapii antihipertensive şi o modificare a dozei de pazopanib (întrerupere şi reiniţiere la o doză mai mică, pe baza evaluării clinice). Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt dacă există semne care indică valori persistent crescute ale tensiunii arteriale (140/90 mm Hg) sau dacă hipertensiunea arterială este severă şi persistă în pofida terapiei antihipertensive şi a scăderii dozei de pazopanib.
Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) / Sindromul leucoencefalopatiei
posterioare reversibile (SLPR)
SEPR/SLPR a fost raportat în asociere cu administrarea de pazopanib. SEPR/SLPR se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, convulsii, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări de vedere şi neurologice şi poate fi letal. Pacienţii care dezvoltă SEPR/SLPR trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib.
Disfuncţie cardiacă/Insuficienţă cardiacă
Înaintea începerii tratamentului cu pazopanib la pacienţii cu disfuncţie cardiacă pre-existentă, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile utilizării pazopanib. Nu au fost studiate siguranţa şi farmacocinetica pazopanib la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată până la severă sau la cei cu valori ale fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) mai mici decât valoarea normală.
În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente de disfuncţie cardiacă, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS). Insuficienţa cardiacă congestivă a fost raportată la 2 pacienţi din 382 (0,5 %) în populaţia cu SŢM. La pacienţii la care s-au făcut determinări după evaluarea valorii iniţiale au fost observate scăderi ale FEVS la 11 % (15/140) în grupul cu administrare de pazopanib, comparativ cu 3 % (1/39) în grupul cu administrare de placebo.
Factori de risc: Treisprezece din cei 15 pacienţi din grupul cu pazopanib, incluşi în studiul SŢM de fază III, au avut hipertensiune arterială simultană care ar fi putut agrava disfuncţia cardiacă la pacienţii care prezentau risc prin creşterea postsarcinii cardiace.
La 99 % dintre pacienţii înrolaţi în studiul SŢM de fază III (243/246), incluzând cei 15 subiecţi, s-a administrat antraciclină. Administrarea anterioară de antraciclină poate fi un factor de risc pentru disfuncţia cardiacă.
Rezultat: Patru din cei 15 pacienţi au prezentat recuperare totală (în limita a 5 % din valoarea iniţială) şi 5 pacienţi au prezentat recuperare parţială (în limitele normale, dar > 5 % sub valoarea iniţială). Un pacient nu a recuperat, iar pentru ceilalţi 5 pacienţi nu au fost disponibile datele ulterioare.
Tratament: La pacienţii cu scădere semnificativă a FEVS, oprirea administrării de pazopanib şi/sau scăderea dozei trebuie realizate în asociere cu administrea tratamentului pentru hipertensiune arterială (dacă este prezentă, a se consulta secţiunea de mai sus referitoare la avertismentul legat de hipertensiune arterială), conform indicaţiilor clinice.
Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi pentru semnele clinice sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. La pacienţii cu risc de disfuncţie cardiacă se recomandă evaluarea iniţială şi periodică a FEVS.
Prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor
În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit preexistent, la pacienţii care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, precum şi la pacienţii cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. La iniţierea tratamentului cu pazopanib şi periodic după aceea se recomandă monitorizarea electrocardiogramelor şi menţinerea concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele valorilor normale.
Evenimente trombotice arteriale
În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate cazuri de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor care au risc crescut pentru oricare dintre aceste evenimente. Decizia terapeutică trebuie stabilită în funcţie de evaluarea raportului beneficiu/risc al fiecărui pacient.
Evenimente tromboembolice venoase
În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente tromboembolice venoase, incluzând tromboză venoasă şi embolie pulmonară letală. Deşi au fost observate în ambele studii la pacienţi cu CCR şi SŢM , incidenţa acestora a fost mai mare în populaţia de pacienţi cu SŢM (5 %) decât în populaţia de pacienţi cu CCR (2 %).
Microangiopatie trombotică
Microangiopatia trombotică (MAT) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu pazopanib administrat în monoterapie, în asociere cu bevacizumab şi în asociere cu topotecan. Pacienţii care dezvoltă MAT trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib. S-a observat anularea efectelor MAT după oprirea tratamentului. Pazopanib nu este indicat pentru utilizare în asociere cu alte medicamente.
Evenimente hemoragice
În studiile clinice cu pazopanib au fost raportate evenimente hemoragice. Pazopanib nu este recomandat la pacienţii care au antecedente de hemoptizie, hemoragie cerebrală sau hemoragie gastrointestinală semnificativă din punct de vedere clinic, în ultimele 6 luni. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de hemoragie semnificativ crescut.
Perforaţii şi fistule gastrointestinale
În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de perforaţii sau fistule GI. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de perforaţii sau fistule GI.
Vindecare a leziunilor
Nu s-au realizat studii formale privind efectul pazopanib asupra vindecării leziunilor. Întrucât inhibitorii factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) pot afecta procesul de vindecare a leziunilor, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. Pazopanib trebuie întrerupt la pacienţii cu plăgi dehiscente.
Hipotiroidism
În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă efectuarea unor teste de laborator ale funcţiei tiroidiene înainte de iniţierea tratamentului, iar pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. În cursul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie supravegheaţi atent, în vederea depistării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană. Se recomandă monitorizarea paraclinică periodică a funcţiei tiroidiene şi abordarea unor măsuri terapeutice, în conformitate cu practicile medicale standard.
7
Proteinurie
În studiile clinice cu pazopanib, au fost raportate cazuri de proteinurie. Se recomandă efectuarea sumarului de urină, la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista agravarea proteinuriei. Pazopanib trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă proteinurie de Gradul 4.
Pneumotorax
În studiile clinice efecutuate cu pazopanib în sarcomul de ţesuturi moi în stadiu avansat, au apărut evenimente de pneumotorax. Pacienţii aflaţi în tratament cu pazopanib trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de pneumotorax.
Copii şi adolescenţi
Din cauza faptului că mecanismul de acţiune al pazopanib poate afecta sever dezvoltarea şi maturarea organelor în timpul dezvoltării imediat postnatale la rozătoare, pazopanib nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani.
Infecţii
Au fost raportate cazuri de infecţii grave (însoţite sau nu de neutropenie), în unele cazuri cu efect letal.
Asociere cu alte terapii anti-neoplazice sistemice
Studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib în asociere cu pemetrexed (neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC – non small cell lung cancer)) şi lapatinib (neoplasm al cervixului uterin) au fost finalizate precoce din cauza îngrijorărilor legate de toxicitate crescută şi/sau mortalitate şi nu a fost stabilită o asociere de doze sigură şi eficace în cadrul acestor scheme terapeutice.
Sarcină
Studiile pre-clinice efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce i se administreză tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial asupra fătului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului cu pazopanib.

Atentionari:

Nu s-au realizat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale pazopanib, nu se poate anticipa un efect negativ asupra acestor tipuri de activităţi. Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse la pazopanib trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura
activităţi care necesită judecată, abilităţii motorii sau cognitive. Pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, dacă se simt ameţiţi, obosiţi sau slăbiţi.

Reactii adverse:

Rezumatul profilului de siguranţă
Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu CCR (VEG105192, n = 290), studiul de extensie (VEG107769, n = 71) şi studiul clinic suport de Fază II (VEG102616, n = 225) şi studiul deschis, de fază III, de non-inferioritate, randomizat, efectuat la grupuri paralele (VEG108844, n = 557) au fost analizate în cadrul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (n total = 1149) la subiecţi cu CCR.
Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu SŢM (VEG110727, n=369) şi din studiul clinic suport de fază II (VEG20002, n=142) au fost analizate în scopul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (populaţia totală pentru evaluarea siguranţei n=382) la pacienţii cu SŢM.
Cele mai importante reacţii adverse grave identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR sau SŢM au fost accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu, accidentul vascular cerebral ischemic, ischemia miocardică, disfuncţia cardiacă, perforaţiile şi fistulele gastrointestinale, prelungirea intervalului QT şi hemoragiile pulmonare, gastrointestinale şi cerebrale, toate reacţiile adverse fiind raportate de < 1 % dintre pacienţii trataţi. Alte reacţii adverse grave importante identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SŢM au inclus evenimente tromboembolice venoase, disfuncţie a ventricului stâng şi pneumotorax.
Evenimentele letale care au fost considerate a fi probabil corelate cu pazopanib au inclus hemoragii gastrointestinale, hemoragii pulmonare/hemoptizie, funcţie hepatică anormală, perforaţie intestinală şi accident vascular cerebral ischemic.
Cele mai frecvente reacţii adverse (care au apărut la cel puţin 10 % dintre pacienţi), de orice grad, în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR şi SŢM, au inclus: diaree, modificare a culorii părului, hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate, anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.

Supradozaj:

Dozele de pazopanib de până la 2000 mg au fost evaluate în studii clinice, fără să existe toxicitate care să limiteze doza.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu pazopanib, iar tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Interactiuni cu alte medicamente:

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glicoproteinei P (P-gp) sau ai proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) trebuie evitat, din cauza riscului de expunere crescută la pazopanib . În cazul administrării concomitente, se va lua în considerare alegerea unor medicamente alternative, fără sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4, P-gp sau BCRP.
Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat, din cauza riscului de expunere scăzută la pazopanib.
Au fost observate cazuri de hiperglicemie în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol.
Administrarea concomitentă de pazopanib şi substrate pentru uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1) (de exemplu irinotecan) se va realiza cu prudenţă, întrucât pazopanib este un inhibitor al UGT1A1.

Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra pazopanib
Studiile in vitro au sugerat că metabolizarea pe calea oxidativă a pazopanib la nivelul microzomilor hepatici umani este mediată în principal de CYP3A4, contribuţiile CYP1A2 şi CYP2C8 fiind minore. Drept urmare, inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot influenţa metabolizarea pazopanib.

Inhibitorii CYP3A4, P-gp, BCRP:
Pazopanib este un substrat pentru CYP3A4, P-gp şi BCRP.
Administrarea concomitentă a pazopanib (400 mg administrat în doză unică zilnică) cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, şi anume ketoconazol (400 mg administrat în doză unică zilnică) timp de 5 zile consecutive, a determinat creşterea cu 66% şi, respectiv, 45% a a valorilor ASC(0-24) medii şi Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a pazopanib (400 mg în doză unică zilnică, administrat timp de 7 zile). Comparaţia parametrilor farmacocinetici dintre valorile Cmax pentru pazopanib (valori medii cuprinse între 27,5 şi 58,1 μg/ml) şi valorile ASC(0-24) (valori medii cuprinse între 48,7 şi 1040 μg*oră/ml) după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib şi după administrarea a 400 mg pazopanib concomitent cu 400 mg ketoconazol (Cmax medie 59,2 μg/ml, ASC(0-24) medie 1300 μg*oră/ml) a arătat că, în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, o reducere a dozei la 400 mg pazopanib în doză unică zilnică va duce, la majoritatea pacienţilor, la o expunere sistemică similară celei observate după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib în doză unică zilnică. Cu toate acestea, unii dintre pacienţi pot prezenta expunere sistemică mai mare la pazopanib decât cea care a fost observată după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib.

Administrarea pazobanib concomitent cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib. Sucul de grapefruit conţine un inhibitor al CYP3A4 şi, de asemenea, poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib.
Administrarea concomitentă a 1500 mg lapatinib (substrat pentru şi inhibitor slab al CYP3A4 şi P-gp şi inhibitor puternic al BCRP) cu 800 mg pazopanib a determinat o creştere cu aproximativ 50 până la 60% a valorilor ASC(0-24) medii şi Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib. Inhibarea P-gp şi/sau a BCRP indusă de către lapatinib a contribuit, probabil, la expunerea crescută la pazopanib.

Administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor al CYP3A4, P-gp şi BCRP, cum este lapatinib, va determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de pazopanib. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP poate, de asemenea, influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul sistemului nervos central (SNC).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor puternic al CYP3A4. În cazul în care nu este disponibilă nicio alternativă la un inhibitor puternic al CYP3A4, acceptabilă din punct de vedere medical, în timpul administrarii concomitente doza de pazopanib trebuie redusă la 400 mg zilnic. În astfel de cazuri, trebuie acordată atenţie deosebită reacţiilor adverse la medicament şi poate fi luată în considerare reducerea ulterioară a dozei, dacă sunt observate reacţii adverse posibil asociate medicamentului.
Asocierea cu inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP trebuie evitată, sau în cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inhibare a P-gp sau BCRP.

Inductorii CYP3A4, P-gp, BCRP:
Inductorii CYP3A4, cum este rifampicina, pot scădea concentraţiile plasmatice de pazopanib. Administrarea concomitentă a pazopanib cu inductori puternici ai P-gp sau BCRP poate influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul SNC. În cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inducţie enzimatică sau a transportorilor.

Efectele pazopanib asupra altor medicamente
Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că pazopanib inhibă enzimele CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2E1. La om, inducţia potenţială a CYP3A4 uman a fost demonstrată printr-o metodă PXR in vitro. Studiile de farmacologie clinică, în cadrul cărora s-a administrat o doză de pazopanib de 800 mg o dată pe zi, au demonstrat că pazopanib nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii cafeinei (substrat standard pentru CYP1A2), warfarinei (substrat standard pentru CYP2C9) sau omeprazolului (substrat standard pentru CYP2C19) la pacienţii cu neoplasm. Pazopanib a determinat o creştere de aproximativ 30% ale ASC medii şi Cmax ale midazolamului (substrat standard pentru CYP3A4) şi creşteri de 33% până la 64% ale raportului dintre concentraţiile dextrometrofan şi dextrofan din urină, după administrarea orală a dextrometorfanului (substrat standard pentru CYP2D6). Administrarea de pazopanib în doză de 800 mg o dată pe zi concomitent cu paclitaxel în doză de 80 mg/m2 (substrat pentru CYP3A4 şi CYP2C8) o dată pe săptămână a determinat o creştere medie de 25% a ASC, respectiv o creştere medie de 31% a Cmax ale paclitaxelului.
Pe baza CI50 in vitro şi a valorilor plasmatice in vivo ale Cmax, metaboliţii pazopanib GSK1268992 şi GSK1268997 pot contribui la efectul inhibitor net al pazopanibului asupra BCRP. Mai mult, nu poate fi exclusă inhibarea BCRP şi P-gp de către pazopanib la nivelul tractului gastrointestinal. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a pazopanib cu alte substrate ale BCRP şi P-gp administrate oral.

In vitro, pazopanib a inihibat polipeptidul uman transportor al anionilor organici (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1). Nu poate fi exclusă posibilitatea ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica substratelor OATP1B1.
In vitro, pazopanib este un inhibitor al enzimei uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1). Metabolitul activ al irinotecan, SN-38, este un substrat pentru OATP1B1 şi UGT1A1. Administrarea concomitentă de pazopanib în doză unică zilnică de 400 mg cu cetuximab 250 mg/m2 şi irinotecan 150 mg/m2 a determinat o creştere de aproximativ 20% a expunerii sistemice la SN-38. Este posibil ca pazopanib să aibă un efect mai puternic asupra expunerii la SN-38 la pacienţii cu polimorfism UGT1A1*28 comparativ cu pacienţii cu alelele de tip sălbatic. Cu toate acestea, genotipul UGT1A1 nu a indicat întotdeauna efectul pazopanib asupra expunerii la SN-38. Trebuie manifestată precauţie la administrarea concomitentă a pazopanib cu substrate ale UGT1A1.

Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină
Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte incidenţa de creştere a valorilor serice ale ALT. Rezultatele obţinute dintr-o meta-analiză care a utilizat date cumulate din studiile clinice cu pazopanib au arătat că o valoare serică a ALT > 3 x LSN a fost raportată la 126/895 (14 %) dintre pacienţii care nu au utilizat statine, comparativ cu 11/41 (27 %) dintre pacienţii care au utilizat concomitent simvastatină (p = 0,038). Dacă un pacient căruia i se administrează concomitent simvastatină prezintă creşteri ale valorilor serice ale ALT, trebuie urmate recomandările referitoare la dozele de pazopanib şi trebuie întreruptă administrarea simvastatinei. În plus, utilizarea concomitentă a pazopanib cu alte statine trebuie realizată cu precauţie, pentru că datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua impactul acestora asupra valorilor serice ale ALT. Nu poate fi exclus
faptul ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica altor statine (de exemplu atorvastatină, fluvastatină, pravastatină, rosuvastatină).

Efecte ale alimentelor asupra pazopanib
Administrarea pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi determină creşterea de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax. Drept urmare, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă.

Medicamente care cresc pH-ul gastric
Administrarea concomitentă de pazopanib cu esomeprazol scade biodisponibilitatea pazopanibului cu aproximativ 40% (ASC şi Cmax) prin urmare, administrarea concomitentă a pazopanib cu medicamente care cresc pH-ul gastric trebuie evitată. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) se recomadă ca doza de pazopanib să fie luată o dată pe zi, seara, pe stomacul gol, concomitent cu un IPP. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor H2, pazopanib trebuie administrat pe stomacul gol, cu cel puţin 2 ore înainte şi cel puţin 10 ore după administrarea dozei de antagonist al receptorilor H2. Pazopanib trebuie luat cu cel puţin o oră înainte şi cel puţin 2 ore după administrarea antiacidelor cu durată scurtă de acţiune. Recomandările privind modul în care IPP-urile şi antagoniştii receptorilor H2 pot fi administraţi concomitent cu alte medicamente se bazează pe consideraţii fiziologice.

Sarcina si alaptarea:

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea pazopanib la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Pazopanib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pazopanib. Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficiente şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu pazopanib.

Alăptarea
Siguranţa utilizării pazopanib în timpul alăptării nu este cunoscută. Nu se cunoaşte dacă pazopanib se elimină în laptele uman. Nu există date cu privire la eliminarea pazopanib în lapte la animale. Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pazopanib.

Fertilitatea
Studiile la animale indică faptul că fertilitatea masculină şi feminină pot fi influenţate de tratamentul cu pazopanib.

Prezentare ambalaj:

Comprimat filmat cu formă de capsulă, de culoare roz, marcat cu GS JT pe una din feţe.

Flacoane din PEÎD, prevăzute cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, care conţin 30 sau 90 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.