Indicatii:
Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (CPCNM):
Tarceva este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu neoplasm pulmonar local avansat sau metastazat cu alte tipuri de celule decât cele mici, cu boală stabilă după 4 cicluri de tratament chimioterapic standard de primă linie cu săruri de platină.
De asemenea, Tarceva este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici, avansat local sau metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior.
Când se prescrie Tarceva, trebuie avuţi în vedere factorii asociaţi cu prelungirea perioadei de supravieţuire.
Nu s-a demonstrat creşterea perioadei de supravieţuire sau alte efecte relevante clinic la pacienţii cu tumori EGFR (receptorul factorului de creştere epidermal) negative.
Cancer pancreatic:
Tarceva în asociere cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer pancreatic metastatic.
Când se prescrie Tarceva trebuie luaţi în considerare factorii asociaţi cu prelungirea supravieţuirii.
Nu s-a putut demonstra nici un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea pentru pacienţii cu boală avansată local.
Contraindicatii:
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienţi.
Administrare:
Tratamentul cu Tarceva trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.
Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici:
Doza zilnică recomandată de Tarceva este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.
Cancer pancreatic:
Doza zilnică recomandată de Tarceva este de 100 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină.
Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Tarceva, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament.
Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg.
Tarceva este disponibil în concentraţii de 25 mg, 100 mg şi 150 mg.
Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică: Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Tarceva la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în
considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Tarceva. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Tarceva la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.
Insuficienţă renală: Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Tarceva la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Utilizare la copii: Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu vârstă sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Tarceva la copii.
Fumători: S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60 %. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu CPCNM a fost de 300 mg. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a unei doze mai mari decât doza iniţială recomandată nu a fost stabilită la pacienţii care continuă să fumeze. Prin urmare, pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul,
deoarece concentraţia plasmatică a erlotinibului este redusă la fumători comparativ cu pacienţii nefumători.
Actiune:
Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază a receptorului factorului de creştere epidermal/a receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa celulară a celulelor normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR determină stază şi/sau moarte celulară.
Cancerul pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (Tarceva administrat în monoterapie):
Tratament de întreţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie Eficacitatea şi siguranţa administrării Tarceva ca tratament de întreţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie pentru CPCNM au fost demonstrate într-un studiu clinic, controlat placebo, randomizat, dublu orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 de pacienţi cu CPCNM local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă cu săruri de platină. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu 150 mg Tarceva sau grupul placebo, cu administrare pe cale orală, zilnic, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) la toţi pacienţii şi la pacienţii cu o tumoră EGFR IHC pozitivă. Caracteristicile demografice şi caracteristicile afecţiunii iniţiale au fost echilibrate între cele două braţe de tratament. Nu au fost incluşi în studiu pacienţii care se încadrează în stadii ECOG > 1, comorbidităţi severe hepatice sau renale.
- Rezultate ale populaţiei de tip ITT:
La toţi pacienţii (n=889), analiza primară a SFP a arătat un risc relativ (RR) pentru SFP de 0,71 (95% IÎ, 0,62 până la 0,82; p < 0,0001) la pacienţii trataţi cu Tarceva comparativ cu grupul placebo.
Valoarea medie a SFP a fost de 22,4 săptămâni la pacienţii din grupul Tarceva, comparativ cu 16,0 săptămâni la cei din grupul placebo. Rezultatele referitoare la SFP au fost confirmate de o analiză independentă a scanărilor. Datele referitoare la calitatea vieţii nu au sugerat un efect dăunător al
erlotinibului comparativ cu placebo.
La populaţia de pacienţi cu tumori EGFR IHC pozitiv (n=621), a fost observat un RR a SFP de 0,69 (95% IÎ, 0,58 până la 0,82; p < 0,0001). Valoarea medie a SFP a fost de 22,8 săptămâni la pacienţii din grupul Tarceva (de la 0,1 la 78,9 săptămâni) comparativ cu 16,2 săptămâni la pacienţii din grupul
placebo (de la 0,1 la 88,1 săptămâni). Rata supravieţiurii fără progresia bolii la 6 luni a fost de 27% pentru Tarceva şi de 16% pentru placebo.
În ce priveşte criteriul secundar de evaluare a supravieţuirii generale, RR a fost de 0,81 (95% IÎ, 0,70 până la 0,95; p=0,0088). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 12 luni la pacienţii din grupul Tarceva, comparativ cu 11 luni la cei din grupul placebo.
Pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR au avut cel mai mare beneficiu (n= 49, RR al SFP =0,10, 95 % IÎ, 0,04 până la 0,25; p < 0,0001). La pacienţii cu tumori EGFR de tip sălbatic (n=388), RR al SFP a fost de 0,78 (95 % IÎ, 0,63 până la 0,96; p = 0,0185) şi RR al supravieţuirii generale a fost de 0,77 (95
% IÎ, 0,61 până la 0,97; p = 0,0243).
- Pacienţii cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic Un comprimat filmat conţine erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib). Excipienţi: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 103,82 mg. Lista excipienţilor Nucleu: Film: Cerneală de inscripţionare brună: Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului în timp ce inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat. Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece, concentraţiile plasmatice de erlotinib la subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic. Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv decese, la pacienţii la care s-a administrat Tarceva pentru tratamentul cancerului pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (CPCNM), cancer pancreatic sau alte tumori solide avansate local. În studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu CPCNM, incidenţa BPI (0,8 %) a fost aceeaşi atât la grupul pacienţilor trataţi cu Tarceva cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu cancer pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5 % în grupul cu Tarceva în asociere cu gemcitabină comparativ cu La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică. La aproximativ 50% dintre pacienţii trataţi cu Tarceva a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluţie spre deces) şi diareea moderată sau severă trebuie tratată, de exemplu cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nu s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă, Cazuri rare de insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu Tarceva. Factorii de risc includ boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea periodică a funcţiei hepatice. Administrarea de Tarceva trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe. Nu este recomandată utilizarea Tarceva la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. Pacienţii trataţi cu Tarceva prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastro-intestinale, care a fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogenice, corticosteroizi, medicamente AINS, şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale. Tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii prezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. În timpul tratamentului cu Tarceva au fost raportate cazuri foarte rare de perforaţie sau ulceraţie corneană. Celelalte afecţiuni oculare care au fost observate în timpul tratamentului cu Tarceva, inclusiv creşterea anormală a genelor, keratoconjunctivita uscată sau keratita pot reprezenta factori de risc pentru apariţia ulceraţiei/perforaţiei corneene. Tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii prezintă tulburări oculare acute/ agravate cum ar fi durerile oculare. Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinib-ului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Când Tarceva este administrată concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Asocierea erlotinib-ului cu inhibitorii pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a erlotinib-ului cu antagoniştii H2 şi antiacide; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor asocieri trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Tarceva, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Tarceva. Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; totuşi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacităţii mentale. Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (Tarceva administrat în monoterapie): În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; Tarceva administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75 %) şi diareea (54 %). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9 %, respectiv 6 % dintre pacienţii trataţi cu Tarceva şi au determinat excluderea din studiu a 1 % din pacienţi. La 6 % şi, respectiv, 1 % din pacienţi a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei . În studiul BR.21 timpul mediu de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul mediu de apariţie a În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu creme pe bază de filtreminerale). Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3 %) la pacienţii trataţi cu Tarceva comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo în cadrul studiului pivot BR.21 şi la cel puţin 10 % din pacienţii din grupuli tratat cu Tarceva sunt clasificate în Tabelul 1 conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI-CTC). Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu Tarceva în cadrul studiului clinic BO18192 au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (de oricare grad 49% şi, respectiv, 20%), majoritatea având gradul 1/2 de severitate şi care s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate tranzitorii de grad 3 şi diaree au apărut la 6% şi, respectiv, 2% dintre pacienţi. Nu au fost observate erupţii cutanate de gradul 4 sau diaree. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu Tarceva la 1% şi, respectiv, Au fost tolerate doze unice de Tarceva, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg erlotinib la subiecţi sănătoşi şi de până la 1600 mg la pacienţii cu cancer. Dozele repetate de 200 mg administrate de 2 ori pe zi la subiecţii sănătoşi au fost puţin tolerate după doar câteva zile de administrare. Pe baza datelor obţinute în urma acestor studii, reacţiile adverse severe precum diareea, erupţiile cutanate şi posibila intensificare a activităţii aminotransferazelor hepatice pot să apară în cazul depăşirii dozei recomandate. În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea Tarceva trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratament simptomatic. S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi. Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8, precum şi un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1. Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39 %, în timp ce nici o modificare semnificativă statistic a Cmax nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60 %, respectiv Cmax cu 48 %. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie la asocierea erlotinib-ului cu ciprofloxacină sau cu inhibitori potenţi ai CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate administrării de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă. Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de Tarceva nu modifică clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu până la 24 %. Într-un alt studiu clinic s-a Inhibiţia glucuronidării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu nivele scăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronidării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie. La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal CYP3A4 şi, în mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică la nivelul CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în plămâni şi CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora. Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (86 % din ASC şi 69 % din Cmax. De aceea, asocierea erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate. Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69 % a valorii medii a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de Tarceva cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5 % faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg Tarceva în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de Tarceva La pacienţii trataţi cu Tarceva s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină incluzând warfarină care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR. Administrarea concomitentă de Tarceva cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar. Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8-, 1,5- şi 9 ori pentru ASCinf , Cmax şi respectiv, concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea Tarceva la fumători comparativ cu nefumători (vezi pct.5.2). Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Tarceva, deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat oficial, dar se pare că este semnificativ din punct de vedere clinic. Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina afectarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie. Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinib-ului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia maximă (Cmax) cu 46 %, respectiv 61 %. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de Tarceva cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] cu 33 % şi respectiv 54 %. Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei. Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6 % a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determină o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului. Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării erlotinibului în asociere cu capecitabina, există o creştere semnificativă a ASC pentru erlotinib şi o creştere la limita superioară a valorilor normale a Cmax comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul este administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei. Sarcina Alăptarea Fertilitatea Comprimate filmate de culoare albă până la gălbuie, rotunde, biconvexe, inscripţionate pe o parte cu „Tarceva 150″ şi logo-ul firmei cu cerneală maro. Blister din PVC sigilat cu folie de aluminiu care conţine 30 comprimate. Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
Pacienţi cu boală stabilă (BS) (n=487) au avut un RR al SFP de 0,68 (95% IÎ, 0,56 până la 0,83; p
Compozitie:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E460)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu (E470 b)
Hidroxipropilceluloză (E463)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Hipromeloză (E464)
Shellac (E904)
Oxid roşu de fer (E172)Precautii:
0,4 % în grupul placebo în asociere cu gemcitabină. Incidenţa totală la pacienţii trataţi cu Tarceva din toate studiile (incluzând studii necontrolate şi studii cu chimioterapie concomitentă) este de aproximativ 0,6 % faţă de 0,2 % la pacienţii la care s-a administrat placebo. Diagnosticele raportate la pacienţii suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită
postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolite şi infiltrare pulmonară. Simptomele apar la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu Tarceva. Factorii alteranţi sau favorizanţi precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare,
curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare au fost frecvenţi.
Pacienţii trataţi concomitent cu erlotinib şi gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de Tarceva trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat.
anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu Tarceva trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării. S-au raportat rar hipokaliemie şi insuficienţă renală (inclusiv deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe, datorită diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri au fost determinate de chimioterapia
asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (medicaţie concomitentă, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată), terapia cu Tarceva trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, intravenoasă a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizate la pacienţii cu risc de deshidratare.
sau diverticulită. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie gastro-intestinală. Atentionari:
Reactii adverse:
diareei a fost de 12 zile.
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi
În cadrul unui alt studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo BO18192 (SATURN), Tarceva a fost administrat ca tratament de întreţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie. Studiul SATURN a fost efectuat la 889 de pacienţi cu CPCNM avansat recurent sau
metastazat după administrarea tratamentului chimioterapic de primă linie standard cu săruri de platină, nu au fost identificate semnale noi privind siguranţa.
Supradozaj:
Interactiuni cu alte medicamente:
Importanţa fiziologică a inhibiţiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscută din cauza expresiei reduse a CYP1A1 în ţesuturile umane.
demonstrat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4 sunt puţin probabile.
cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu Tarceva şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor hepatice şi renale şi electroliţilor plasmatici), şi dacă este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în
considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Asocierea acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere alte tratamente lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4, atunci când este posibil.
Când Tarceva este administrată concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când Tarceva a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15 % şi respectiv 17 %. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinib-ului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Tarceva, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Tarceva. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu Tarceva trebuie luată cu cel puţin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină. Sarcina si alaptarea:
Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat creşterea mortalităţii embrionare/fetale. Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării Tarceva. Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte riscul fetal.
La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretă în lapte. Datorită posibilului efect dăunător la sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Tarceva.
Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.Prezentare ambalaj:
Conditii de pastrare: