Indicatii:
Mielom multiplu
Revlimid este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.
Contraindicatii:
* Femei gravide
* Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii
* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.
Administrare:
Tratamentul cu Revlimid trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.
Doze
Mielom multiplu
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 – 4, 9 – 12 şi 17 – 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 – 4, la fiecare 28 zile. Acest regim de dozaj va fi menţinut sau modificat, în funcţie de datele clinice şi de laborator. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.
Recomandări privind ajustarea dozelor în timpul tratamentului şi la reluarea acestuia
Ajustările de doze prezentate în continuare sunt recomandate pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau al altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
* Etapele reducerii dozelor
Doza iniţială
25 mg
Nivel de dozaj -1
15 mg
Nivel de dozaj -2
10 mg
Nivel de dozaj -3
5 mg
* Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acţiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată până la valori < 30 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 109/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 109/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.
* Neutropenie
Când numărul de neutrofile
Acţiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.
În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.
Sindroame mielodisplazice
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 0,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.
Doza recomandată
Doza iniţială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Acest regim de dozaj va fi menţinut sau modificat, în funcţie de datele clinice şi de laborator.
Recomandări privind ajustarea dozelor în timpul tratamentului şi la reluarea acestuia
Ajustările de doze prezentate în continuare sunt recomandate pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau al altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
* Etapele reducerii dozelor
Doza iniţială
10 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la intervale de 28 zile
Nivel de dozaj-1
5,0 mg o dată pe zi, în zilele 1-28, la intervale de 28 zile
Nivel de dozaj -2
2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1-28, la intervale de 28 zile
Nivel de dozaj -3
2,5 la fiecare două zile, în zilele 1-28, la intervale de 28 zile
Pentru pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială de 10 mg şi care prezintă trombocitopenie sau neutropenie:
* Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acţiune terapeutică recomandată
Scade până la valori < 25 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l în cel puţin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice moment
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, – 2 sau -3)
* Neutropenie
Când numărul de neutrofile
Acţiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 0,5 x 109/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, – 2 sau -3)
Pentru pacienţii care prezintă alte forme de toxicitate
În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi legate de administrarea lenalidomidei, se întrerupe sau se reîncepe tratamentul la următorul nivel inferior de dozaj când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.
Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică; tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.
Întreruperea administrării lenalidomidei
Pacienţii care nu prezintă cel puţin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puţin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creştere de 1g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Revlimid la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Pacienţi vârstnici
Nu a fost studiată influenţa vârstei asupra farmacocineticii lenalidomidei. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 86 ani şi la pacienţi cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani.
Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.
Pentru pacienţii cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferenţă între pacienţii cu vârsta de peste 65 ani şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului.
Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Lenalidomida este excretată într-o proporţie semnificativă pe cale renală; de aceea, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu sau sindroame mielodisplazice. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.
* Mielom multiplu
Funcţia renală (Clcr)
Ajustarea dozei
(Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)
Insuficienţă renală moderată
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg, o dată pe zi1
Insuficienţă renală severă
(Clcr < 30 ml/min, fără a necesita dializă)
7,5 mg o dată pe zi2,3
15 mg, la fiecare două zile3
Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF)
(Clcr < 30 ml/min, necesitând dializă)
5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă.
1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.
2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.
3 Doza poate fi mărită la 10 mg, o dată pe zi, dacă pacientul tolerează tratamentul.
După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.
* Sindroame mielodisplazice
Funcţia renală (Clcr)
Ajustarea dozei
Insuficienţă renală moderată
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
Doza iniţială
5 mg o dată pe zi
(zilele 1-21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -1
2,5 mg o dată pe zi
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -2
2,5 mg la fiecare două zile
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Insuficienţă renală severă
(Clcr < 30 ml/min, fără a necesita dializă)
Doza iniţială
2,5 mg o dată pe zi
(zilele 1-21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -1
2,5 mg la fiecare două zile
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -2
2,5 mg de două ori pe săptămână
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF)
(Clcr < 30 ml/min, necesitând dializă)
În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după efectuarea dializei.
Doză iniţială
2,5 mg o dată pe zi
(zilele 1-21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -1
2,5 mg la fiecare două zile
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Nivel de dozaj -2
2,5 mg de două ori pe săptămână
(zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.
Mod de administrare
Revlimid capsule trebuie administrat zilnic, aproximativ la aceeaşi oră. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente. Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.
Compozitie:
Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 7,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 144,5 mg.
Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei: Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei: Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Cerneală pentru inscripţionare: Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
Precautii:
Atenţionări privind sarcina
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă. Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă
Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:
* vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an*
* insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
* salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
* genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.
*Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.
Recomandări
Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
* pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
* pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
* pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
* pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
* pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
* pacienta înţelege necesitatea de a începe utilizarea unor măsuri de contracepţie imediat după ce i se eliberează medicamentul, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
* pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată
* pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.
Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi. Ca măsură de precauţie, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
* să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă
* să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de 1 săptămână după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.
* să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Revlimid, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Revlimid, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.
Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
* pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere
* pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.
Contracepţie
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.
Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
* implantul
* dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
* acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
* sterilizarea tubară
* rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
* anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)
Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă şi dexametazonă, şi, în mai mică măsură, pacientele cu sindroame mielodisplazice cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente. Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.
Teste de sarcină
Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.
Înaintea iniţierii tratamentului
Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.
Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului
Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.
Pacienţii de sex masculin
Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi. Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat).
Precauţii suplimentare
Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.
Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.
Materiale educative, restricţii privind prescrierea şi distribuţia
Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenţionările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină.
Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen prevăzut şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi distribuţia ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi. Distribuţia lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical.
Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări cardiovasculare
Infarctul miocardic
Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).
Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială
La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametozonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular).
La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost de asemenea asociat unui risc de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), dar în măsură mai mică faţă de pacienţii cu mielom multiplu
În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.
Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii prezentând factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.
Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.
Neutropenia şi trombocitopenia
Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie şi trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului. Poate fi necesară reducerea dozei. În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile. Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.
* Mielom multiplu
La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).
La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul administrării concomitente de medicamente care pot produce hemoragie.
* Sindroame mielodisplazice
La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo.
Insuficienţa renală
Lenalidomida este excretată într-o proporţie semnificativă pe cale renală; de aceea, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, stabilirea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.
Funcţia tiroidiană
Deoarece s-au raportat cazuri de hipotiroidism, trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei tiroidiene.
Neuropatia periferică
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Până în prezent, nu se poate exclude existenţa unei posibile neurotoxicităţi asociate administrării îndelungate a lenalidomidei.
Sindromul de liză tumorală
Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor datorate sindromului de liză tumorală. Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta sindromul de liză tumorală sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare.
Reacţii alergice
S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.
Reacţii cutanate severe
S-au raportat sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET). Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ sau NET şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt datorită apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.
Intoleranţa la lactoză
Capsulele de Revlimid conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Capsule neutilizate
Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.
Tumori maligne primare suplimentare
În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 pacienţi-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 pacienţi-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.
În studiile clinice privind cazurile nou diagnosticate de mielom multiplu s-a observat o creştere de 4 ori a frecvenţei TMPS la pacienţii cărora li s-a administrat Revlimid (7,0%), comparativ cu grupele de control (1,8%). Dintre TMPS invazive, s-au observat cazuri de leucemie mieloidă acută (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD) şi tumori solide la pacienţii cărora li s-a administrat Revlimid în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea de doze mari de melfalan şi transplant autolog de celule stem (TACS): în studiile clinice în care pacienţilor li s-a administrat Revlimid după TACS s-au observat cazuri de tumori maligne cu limfocite B (incluzând limfom Hodgkin).
Riscul apariţiei TMPS trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu Revlimid. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.
Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1
* Cariotip
Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unui studiu clinic cu Revlimid în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani(38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară.
În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al Revlimid când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă.
* Statusul TP53
O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu Revlimid în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038).
Tulburări hepatice
Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în combinaţie cu dexametazonă: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.
S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.
Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.
Atentionari:
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lenalidomida are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.
Reactii adverse:
Rezumatul profilului de siguranţă
Mielom multiplu
În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.
Cele mai grave reacţii adverse au fost:
* tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)
* neutropenia de gradul 4
Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut în cazul administrării lenalidomidei în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).
Sindroame mielodisplazice
Profilul general de siguranţă al Revlimid la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III. În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.
Majoritatea evenimentelor adverse au avut tendinţa de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.
Reacţiile adverse grave includ:
* tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)
* neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4
Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).
Reacţiilor adverse prezentate sub formă tabelară
În continuare sunt prezentate reacţiile adverse observate la pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000, incluzând cazurile izolate); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale privind mielomul multiplu şi sindroamele mielodisplazice şi din datele provenite după punerea medicamentului pe piaţă, numai pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai mari a tratamentului în grupurile cu lenalidomidă/dexametazonă versus placebo/dexametazonă din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu.
Reacţiile adverse au fost incluse în categoria corespunzătoare în tabelul de mai jos, în funcţie de frecvenţa maximă observată în oricare dintre studiile clinice majore.
Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi din datele după punerea pe piaţă la pacienţii cu mielom multiplu şi în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice, trataţi cu lenalidomidă#
Aparate, sisteme şi organe/ Termen preferat
Toate reacţiile adverse/Frecvenţă
Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă
Aparate, sisteme şi organe/ Termen preferat
Toate reacţiile adverse/Frecvenţă
Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente
Pneumonie, infecţia tractului respirator superior, infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste)
Frecvente
Septicemie, sinuzită
Frecvente
Pneumonie◊+, infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste) ◊
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente
Carcinom bazocelular
Carcinom cutanat cu celule scuamoase^*
Rare
Sindrom de liză tumorală†
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Trombocitopenie^, neutropenii^, anemie, tulburare hemoragică^, leucopenii
Frecvente
Pancitopenie
Mai puţin frecvente
Hemoliză, anemie hemolitică autoimună, anemie hemolitică
Foarte frecvente
Trombocitopenie^◊, neutropenii^◊, leucopenii
Frecvente
Neutropenie febrilă^◊, anemie◊
Mai puţin frecvente
Hipercoagulare, coagulopatie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate^
Tulburări endocrine
Frecvente
Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente
Hipokalemie, inapetenţă
Frecvente
Hipomagnezemie, hipocalcemie, deshidratare, supraîncărcare cu fier
Frecvente
Hipokalemie, hipocalcemie, hipofosfatemie, hiperglicemie◊, inapetenţă
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente
Pierderea libidoului
Frecvente
Depresie, modificări ale dispoziţiei◊~
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Neuropatii periferice (exclusiv neuropatia motorie), ameţeală, tremor, disgeuzie, cefalee
Frecvente
Ataxie, tulburări de echilibru
Frecvente
Accident vascular cerebral, ameţeală, sincopă
Mai puţin frecvente
Hemoragie intracraniană^, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală
Tulburări oculare
Foarte frecvente
Vedere înceţoşată
Frecvente
Reducerea acuităţii vizuale, cataractă
Frecvente
Cataractă
Mai puţin frecvente
Cecitate
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente
Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus
Aparate, sisteme şi organe/ Termen preferat
Toate reacţiile adverse/Frecvenţă
Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă
Tulburări cardiace
Frecvente
Fibrilaţie atrială, bradicardie
Mai puţin frecvente
Aritmie, prelungirea intervalului QT, flutter atrial, extrasistole ventriculare
Frecvente
Infarct miocardic^◊, fibrilaţie atrială◊, insuficienţă cardiacă congestivă◊, tahicardie, insuficienţă cardiacă◊
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^
Frecvente
Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoză^, hematom
Foarte frecvente
Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^◊
Mai puţin frecvente
Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente
Dispnee, rinofaringită, faringită, bronşită, epistaxis^
Frecvente
Detresă respiratorie, Bronşită
Cu frecvenţă necunoscută
Pneumonie interstiţială†
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Constipaţie, diaree, durere abdominală, greaţă, vărsături
Frecvente
Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic şi gingivoragie)^, xerostomie, stomatită, disfagie, dispepsie
Mai puţin frecvente
Colită, cecită
Frecvente
Diaree◊, constipaţie, greaţă, Dureri dentare
Cu frecvenţă necunoscută
Pancreatită†
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice
Mai puţin frecvente
Insuficienţă hepatică^
Cu frecvenţă necunoscută
Insuficienţă hepatică acută^†, hepatită toxică^†, hepatită citolitică^†, hepatită colestatică^†, hepatită mixtă citolitică/colestatică^†
Frecvente
Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice
Mai puţin frecvente
Insuficienţă hepatică^
Cu frecvenţă necunoscută
Insuficienţă hepatică acută^†, hepatită toxică^†
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate, xerodermie, prurit Frecvente
Urticarie, hiperhidroză, hiperpigmentare cutanată, eczemă
Mai puţin frecvente
Modificarea culorii pielii, reacţie de fotosensibilitate
Frecvente
Erupţii cutanate, prurit
Mai puţin frecvente
Angioedem†
Rare
Sindrom Stevens-Johnson^†
Necroliză epidermică toxică^†
Aparate, sisteme şi organe/ Termen preferat
Toate reacţiile adverse/Frecvenţă
Reacţiile adverse de gradul 3-4/Frecvenţă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Spasme musculare, durere osoasă, durere şi disconfort musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv, artralgie, mialgie
Frecvente
Tumefiere articulară
Frecvente
Hipotonie musculară, durere osoasă, durere lombară◊
Mai puţin frecvente
Tumefiere articulară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Hematurie^, retenţie urinară, incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente
Sindrom Fanconi dobândit
Frecvente
Insuficienţă renală◊
Mai puţin frecvente
Necroză tubulară renală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente
Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente
Fatigabilitate, edem (inclusiv edem periferic), pirexie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee şi frisoane)
Frecvente
Durere toracică, letargie
Frecvente
Fatigabilitate, pirexie, cădere
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente
Contuzie^
†raportări din datele după punerea pe piaţă
◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice.
+Pneumonia a fost raportată ca un eveniment advers grav foarte frecvent în studiul de Fază II cu privire la sindroamele mielodisplazice
~Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4
# Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:
* Studiu de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în ceea ce priveşte siguranţa, în regim dublu-orb, diferenţa între lenalidomidă 5/10 mg şi placebo prin regimul de dozare iniţială, apărute la cel puţin 2 subiecţi)
o Toate evenimentele adverse legate de tratament la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă de cel puţin 2% în ceea ce priveşte procentul dintre lenalidomidă şi placebo
o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă de cel puţin 1% în ceea ce priveşte procentul dintre lenalidomidă şi placebo
o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă de cel puţin 1% în ceea ce priveşte procentul dintre lenalidomidă şi placebo
* Studiu de Fază II cu privire la sindroamele mielodisplazice
o Toate evenimentele adverse legate de tratament, cu ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă
o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă
o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă
* Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: Toate RAM culese prin algoritmul de studiu de Fază III sunt incluse în RCP UE. Pentru aceste RAM s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei RAM capturate prin algoritmul studiului de Fază II şi, dacă frecvenţa RAM în studiul de Fază II a fost mai mare decât cea din studiul de Fază III, evenimentul respectiv a fost inclus în RCP UE cu frecvenţa cu care acesta a apărul în studiul de Fază II.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Teratogenitatea
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă. Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
Neutropenia şi trombocitopenia
* Mielom multiplu
La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).
La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).
* Sindroame mielodisplazice
La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III).
Tromboembolia venoasă
Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii cu sindroame mielodisplazice cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie. Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.
Infarctul miocardic
Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.
Tulburări hemoragice
Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză).
Reacţii alergice
S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.
Reacţii cutanate severe
S-au raportat SSJ şi NET. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.
Tumori maligne primare suplimentare
*În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.
Leucemie mieloidă acută
* Mielom multiplu
S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor doze mari de melfalan şi TACS.
* Sindroame mielodisplazice
Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex.
Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu Revlimid în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).
Tulburări hepatice
S-au raportat următoarele tulburări hepatice (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.
Supradozaj:
Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere.
Interactiuni cu alte medicamente:
Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă.
Contraceptivele orale
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii.
Warfarina
Administrarea unor doze multiple de 10 mg lenalidomidă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină.
Digoxina
Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg/zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în condiţii terapeutice (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină.
Interacţiuni cu alte medicamente
Administrarea concomitentă a lenalidomidei, un substrat P-gp, cu inhibitori cunoscuţi ai P-gp (ciclosporină, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, chinidină, verapamil) poate creşte concentraţiile plasmatice ale acesteia şi, prin urmare, toxicitatea sa. Dacă se administrează o astfel de asociere, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea identificării apariţiei reacţiilor adverse.
Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A.
Sarcina si alaptarea:
Femei aflate în perioada fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.
Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi. Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive.
Sarcina
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital.
La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă. De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele uman. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 5000 mg/kg (de 600 ori doza de 10 mg la om, pe suprafaţă corporală) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.
Prezentare ambalaj:
Capsule de culoare galben deschis/albă, inscripţionate cu „REV 7.5 mg”.
Blistere din clorură de polivinil (PVC) – policlortrifluoretilenă (PCTFE) / folie de aluminiu.
Ambalaje cu 21 capsule.
