Indicatii:

Nevirapină Teva este indicat în terapia asociată cu alte antivirale pentru tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii de orice vârstă infectaţi cu HIV-1.

Cea mai mare parte din experienţa cu nevirapină este în asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu nevirapină trebuie să se bazeze pe experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Readministrare la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă ca urmare a unei erupţii cutanate severe, a unei erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţii de hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestă datorate nevirapinei.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale ASAT sau ALAT de > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSVN. Readministrare la pacienţii care au avut anterior ASAT sau ALAT >5 LSVN în timpul tratamentului cu nevirapină şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după readministrarea nevirapinei.

În timpul administrării nevirapinei, nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei.

Administrare:

Nevirapină Teva trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze
Pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste
Doza recomandată de Nevirapină Teva este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile (această perioadă de iniţiere trebuie practicată deoarece s-a observat că scade frecvenţa erupţiilor cutanate), urmată de un comprimat de 200 mg, de 2 ori pe zi, în asociere cu cel uţin alţi 2 agenţi antiretrovirali.

Dacă se constată că a fost omisă o doză într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză şi au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să ia numai doza următoare la ora obişnuită.

Consideraţii în legătură cu modul de administrare al dozei

La pacienţii care au prezentat erupţii cutanate în timpul celor 14 zile de iniţiere, cu 200 mg/zi, nu trebuie să se crească doza de Nevirapină Teva până la dispariţia acestora. Erupţia cutanată izolată trebuie monitorizată îndeaproape (vezi punctul 4.4). Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Pacienţii care au întrerupt administrarea dozelor de nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, folosind perioada de iniţiere de două săptămâni.

Pentru efecte toxice care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Teva.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină, după fiecare dializă. Pacienţii cu CLcr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare a dozei.

Insuficienţă hepatică
Nevirapina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică mică până la moderată.

Vârstnici
Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.

Copii şi adolescenţi
Nevirapină Teva comprimate de 200 mg, administrate după schema descrisă anterior, sunt potrivite copiilor mai mari, în special adolescenţilor sub 16 ani care au greutate mai mare de 50 kg sau a căror arie a suprafeţei corporale este mai mare de 1,25 m2 după formula lui Mosteller.

Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate cu lichid şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Nevirapină Teva poate fi administrat cu sau fără alimente.

Compozitie:

Fiecare comprimat conţine nevirapină 200 mg (sub formă de nevirapină anhidră).

Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 168 mg.

Lista excipienţilor:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă K25
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu

Precautii:

Nevirapină Teva trebuie utilizat numai împreună cu cel puţin alţi doi agenţi antiretrovirali.

Nevirapină Teva nu trebuie utilizat ca unic antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare antiretroviral a dus la rezistenţă virală.

Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă a pacienţilor pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET)) şi hepatită severă/insuficienţă hepatică severă. Riscul cel mai mare de apariţie a evenimentelor hepatice şi a reacţiilor cutanate apare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii de sex feminin şi pacienţii cu un număr mărit de limfocite CD4 (>250/mm3 la femei adulte şi >400/mm3 la bărbaţi adulţi) iniţierea terapiei cu nevirapină se asociază cu risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice dacă pacienţii au concentraţii detectabile în plasmă de ARN HIV-1, adică o concentraţie ≥ 50 copii/ml la iniţierea tratamentului cu nevirapină. Deoarece apariţia cazurilor de hepatotoxicitate gravă şi care pun viaţa în pericol, au fost observate în studiile controlate şi necontrolate, predominant la pacienţi cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, nu trebuie iniţiat tratamentul cu nevirapină la femeile adulte cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 sau la pacienţilor bărbaţi adulţi cu numărul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, care au concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 până când nu se stabileşte dacă beneficiile depăşesc riscul administrării de nevirapină.

În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost întrerupt.
Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapină nu trebuie reluat.
Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a tratamentului.

Reacţii cutanate

La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut, în special în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate
caracterizate prin erupţii cutanate, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă apare erupţie cutanată izolată.
Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat erupţii cutanate severe sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice (cum sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită,
edeme faciale, mialgie sau artralgie sau stare generală alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a prezentat reacţii de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii cutanate însoţite de simptome
sistemice, plus afectări viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţii renale).

Administrarea Nevirapină Teva în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a nevirapinei) a arătat că nu scade incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu nevirapină şi pot fi asociate cu o creştere a incidenţei şi severităţii acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu
nevirapină.

Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia incluzând incapacitatea de a urma doza de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadă lungă de timp între simptomele iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a erupţiilor cutanate decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu nevirapină.

Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică pentru nevirapină este erupţia cutanată. Ei trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul lor despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate cu nevirapină apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi că dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele două săptămâni ale perioadei de iniţiere nu trebuie să crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg o dată pe zi nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.

Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare de disconfort general, trebuie să întrerupă medicamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală. La aceşti pacienţi, nevirapina nu trebuie readministrată.

Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină, trebuie efectuate testele hepatice. Pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5 LSVN) trebuie să întrerupă definitiv nevirapina.

Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie, plus afectări viscerale, ca hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, nevirapina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie reluată.

Reacţii hepatice

La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită monitorizare atentă. Riscul apariţiei evenimentelor hepatice este mai mare în primele 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.

La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au observat cazuri de rabdomioliză.

Creşterea nivelelor ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN şi/sau co-infectare cu virus hepatitic B şi/sau C la începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.

Sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD4, la iniţierea tratamentului cu nevirapină la pacienţi netrataţi anterior sunt asociate cu creşterea riscului de apariţie a evenimentelor adverse hepatice. Femeile prezintă un risc de trei ori mai mare decât bărbaţii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate (5,8 % comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii netrataţi anterior, indiferent de sex, care au concentraţii detectabile de ARN HIV-1 în plasmă, cu un număr crescut de limfocite CD4 la începerea administrării de nevirapină, prezintă un risc mai mare de evenimente hepatice simptomatice asociate cu nevirapină. Într-o analiză retrospectivă, predominant la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, femeile cu un număr de limfocite CD4 > 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de evenimente adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un număr de limfocite CD4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat un risc crescut la bărbaţii cu concentraţii palsmatice detectabile de HIV-1 şi un număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3 (6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe valoarea limită a numărului de limfocite CD4 nu a fost detectat la pacienţii cu încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (adică < 50 copii/ml). Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei necesitând o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice. Monitorizare hepatică
Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.

S-au raportat teste ale funcţiei hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele câteva săptămâni ale tratamentului.

Creşteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu sunt neapărat o contraindicaţie pentru utilizarea nevirapinei. Creşteri asimptomatice ale GGT nu sunt contraindicaţii pentru a continua tratamentul.

Monitorizarea testelor hepatice trebuie făcută la fiecare două săptămâni, pe durata primelor 2 luni de tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.

Dacă ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrat la pacienţi cu valori ASAT/ALAT > 5 LSVN înainte de începerea tratamentului, până când valorile ASAT/ALAT se stabilizează < 5 LSVN. Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt anorexie, greaţă, icter, bilirubinemie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatică.
Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.

Dacă ASAT sau ALAT cresc ≥5 LSVN în timpul tratamentului, nevirapina trebuie imediat întreruptă. Dacă ASAT şi ALAT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau simptome de hepatită, erupţie cutanată, simptome constituţionale sau alte indicii sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi. În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale funcţiei hepatice revin, atunci nevirapina trebuie întreruptă definitiv.

Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, ŞI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei hepatice moderate sau severe (excluzând GGT)), nevirapina trebuie întreruptă permanent. Nevirapina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă pentru hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.

Afecţiuni hepatice

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu tulburări hepatice semnificative pre-existente. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C). Rezultatele de farmacocinetică sugerează că trebuie manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-Pugh B). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei
antiretrovirale concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvenţă mai mare tulburări funcţionale hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice preexistente, la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Alte atenţionări

Profilaxia post-expunere: La indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze multiple de nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea nevirapinei
nu a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de aceea în mod special este nerecomandată.

Terapia asociată incluzând nevirapină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi HIV-1; pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii oportuniste.

Terapia asociată cu nevirapină nu a evidenţiat o eliminare a riscului de transmitere a HIV-1 prin contact sexual sau prin contaminare sanguină.

Metode hormonale de contracepţie, altele decât acetatul de medroxiprogesteron depo (AMPD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează Nevirapină Teva, deoarece nevirapina poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a reduce riscul de transmisie a infecţiei cu HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de barieră (de exemplu prezervative). În plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.

Terapia asociată antiretrovirală la pacienţii infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea depozitelor adipoase (lipodistrofie). Nu se cunosc, în prezent, consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente.
Cunoştinţele despre mecanism sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de lipodistrofie s-a asociat cu factori individuali, cum ar fi vârsta înaintată şi cu factori care au legătură cu medicamentul, cum ar fi o durată mai mare a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor clinice de redistribuire a depozitelor adipoase. Trebuie să se ia în considerare determinarea lipidelor plasmatice şi glicemiei, pe nemâncate. Tulburările lipidice se vor
aborda în concordanţă cu manifestările clinice.

În studii clinice, nevirapina a fost asociată cu o creştere a HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire generală a raportului dintre colesterolul total şi HDL- colesterol. Cu toate acestea, nu se cunoaşte impactul din punct de vedere clinic al acestor observaţii, din cauza lipsei studiilor specifice despre
nevirapină asupra modificării riscului cardiovascular la pacienţii infectaţi cu HIV. Alegerea medicamentelor antiretrovirale trebuie să se bazeze în primul rând pe eficacitatea lor antivirală.

Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), sau raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu infecţie cu HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul Reactivării Imune: La pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă avansată în momentul iniţierii terapiei asociate pentru tratamentul antiviral (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi să producă pacienţilor stări grave
din punct de vedere clinic, sau agravarea simtomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene focalizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu
Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar se instituie tratamentul adecvat.

Datele farmacocinetice disponibile sugerează ca administrarea concomitentă de rifampicină şi nevirapină nu este recomandată.

Lactoză: Nevirapină Teva comprimate conţine 336 mg de lactoză pe doză maximă zilnică recomandată. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de exemplu galactozemie, deficienţă Lapp de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Atentionari:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că pot prezenta reacţii adverse, cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Nevirapină Teva. Prin urmare, se
recomandă precauţie atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii manifestă fatigabilitate, trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse:

a) Sumar al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse asociate cu nevirapina, cel mai frecvent raportate în timpul tuturor studiilor clinice, au fost erupţii cutanate, reacţii alergice, hepatită, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee şi mialgii.

Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson/necroliza epidermică toxică, hepatite grave/insuficienţă hepatică gravă şi erupţie cutanată determinată de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice caracterizate prin erupţii cutanate cu simptome sistemice cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie, plus afectări viscerale, cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă.

b) Sumarul reacţiilor adverse
S-au raportat următoarele reacţii adverse care pot fi datorate administrării de nevirapină. Frecvenţa estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru reacţiile adverse considerate a avea legătură cu tratamentul cu nevirapină.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: granulocitopenie*
Mai puţin frecvente: anemie

Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice angioedem, urticarie)
Mai puţin frecvenţe: reacţie anafilactică**
Rare: erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee

Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, durere abdominală, diaree

Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hepatită [(inclusiv hepatotoxicitate severă şi care pune viaţa în pericol) (1, 9%)]
Mai puţin frecvente: icter
Rare: hepatită fulminantă (care poate fi letală)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţii cutanate (12,5 %)
Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson / necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,2 %), angioedem, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: pirexie, oboseală

Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei, transaminaze crescute, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei, valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice,
hipertransaminemie).

Mai puţin frecvente: valori scăzute ale fosforului din sânge***; valori crescute ale tensiunii arteriale***

* În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea reacţiilor adverse (n=28) raportate, pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o incidenţă mai mare a evenimentelor de granulocitopenie (3,3%), comparativ cu cei trataţi cu nevirapină (2,5%).

** Aceste reacţii adverse au fost observate în cursul supravegherii după punerea pe piaţă dar nu au fost observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la nevirapină în studiile
clinice controlate randomizate (n=1761).

***Această reacţie adversă a fost observată în studii clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.

c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Terapia antiretrovirală asociată la pacienţii infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea depozitelor adipoase din organism (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos abdominal şi visceral, hipertrofie a sânilor şi acumularea ţesutului adipos dorsocervical (ceafa de bizon).

Terapia antiretrovirală asociată a fost însoţită de anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie.

De asemenea, au fost raportate următoarele reacţii adverse când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alţi agenţi antiretrovirali: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste reacţii adverse sunt, de obicei, asociate cu alţi agenţi antiretrovirali şi poate fi de aşteptat să apară când nevirapina este utilizată în asociere cu alţi agenţi; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacţii adverse să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato – renală.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea terapiei asociate antiretrovirale (CART), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).
Frecvenţa acestora nu este cunoscută.

Pielea şi ţesuturile subcutanate
Cea mai frecventă reacţie adversă clinică a nevirapinei este erupţia cutanată, cea datorată nevirapinei apărând la 12,5 % dintre pacienţii la care s-au efectuat studii controlate cu regimuri terapeutice asociate.

Tipurile de erupţii cutanate sunt de obicei erupţii cutanate eritematoase maculo-papuloase uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate apar singure sau în contextul erupţiei cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu simptome constituţionale cum sunt febră, artralgii, mialgii şi limfadenopatie plus afectări viscerale cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.

Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale de SSJ, NET şi erupţie cutanată determinată de medicament cu eozinofilie şi
simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de erupţii cutanate au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală.

Ficat şi căi biliare
Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei hepatice (TFH), incluzând ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină.
Creşterile asimptomatice ale valorilor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus în pericol viaţa, incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai bun semn care anunţă un eveniment hepatic grav, a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice comparativ cu valorile iniţiale. Primele 18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă.

d. Copii şi adolescenţi

Bazându-se pe experienţa dintr-un studiu clinic la 361 copii şi adolescenţi, în majoritate trataţi cu tratament asociat cu ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a apărut la 5/37 (13,5 %) dintre pacienţi. În ACGT 245, un studiu dublu-orb, controlat placebo, frecvenţa apariţiei granulocitozei, determinată de medicament, a fost 5/305 (1,6 %).

La acest grup populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson sau un sindrom de tranziţie Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică.

Supradozaj:

Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu nevirapină la doze cuprinse între 800-6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au prezentat edem, eritem nodos, oboseală, febră, cefalee, insomnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţii cutanate, vertij, vărsături, creşterea valorilor transaminazelor şi scăderea greutăţii. Toate aceste efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.

Copii şi adolescenţi
A fost raportat un caz de suprodozaj accidental masiv în cazul unui nou-născut. Doza ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată şi hiperlactatemie, care au dispărut spontan în interval de o săptămână fără complicaţii clinice. Un an mai târziu dezvoltarea copilului a rămas normală.

Sarcina si alaptarea:

Femei aflate în perioada fertilăl Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente.

Sarcina
Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu indică apariţia malformaţiilor sau a toxicităţii feto/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide. Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD4 mai mare de 250 celule/mm3 cu concentraţii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml), acest lucru trebuie avut în vedere în momentul în care se ia o decizie terapeutică. Nu există suficiente dovezi care să ateste că absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă încărcătură virală plasmatică nedetectată (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în metaanalize.

Alăptarea
Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii postnatale a HIV şi acele mame să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.

Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.

Prezentare ambalaj:

Blistere din PVC/PE/PVdC – Al sau blistere din OPA/Al/PVC – Al, de culoare albă, opace.
Cutii cu 60 sau 120 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Conditii de pastrare:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.