Substanta activa: mitotanum
Producator: Corden Pharma Latina S.p.A. Italia

Indicatii:

Tratamentul simptomatic al carcinomului cortical suprarenal avansat (inoperabil, metastatic sau recidivat).
Nu a fost stabilit efectul medicamentului Lysodren asupra carcinomului cortical suprarenal nefunctional.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Alaptarea.
Utilizarea concomitenta cu spironolactona.

Administrare:

Tratamentul trebuie initiat si urmarit de catre un specialist cu experienta suficienta.
Doze
Tratamentul la adulti trebuie initiat cu 2 – 3 g mitotan pe zi si doza trebuie crescuta treptat (de ex., la intervale de doua saptamani) pana cand concentratiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutica de 14 – 20 mg/l.
In cazul in care trebuie controlate de urgenta simptomele sindromului Cushing la pacienti extrem de simptomatici, ar putea fi necesare doze initiale mai mari, de 4 – 6 g zilnic, iar doza zilnica ar putea fi crescuta mai rapid (de ex., in fiecare saptamana). In general, nu se recomanda o doza initiala mai mare de 6 g/zi.
Ajustarea, monitorizarea si intreruperea dozei
Scopul ajustarii dozei este de a se atinge o fereastra terapeutica (concentratii plasmatice de mitotan cuprinse intre 14 si 20 mg/l) care sa asigure o utilizare optima a Lysodren-ului in conditii acceptabile de siguranta. Intr-adevar, toxicitatea neurologica a fost asociata cu valori mai mari de 20 mg/l si, prin urmare, trebuie evitata atingerea acestui prag. Dovezi mai putin convingatoare au sugerat ca valorile
plasmatice de mitotan mai mari de 14 mg/l poate sa conduca la cresterea eficacitatii. Concentratiile plasmatice de mitotan mai mari de 20 mg/l pot fi asociate cu reactii adverse severe si nu ofera beneficii suplimentare din punct de vedere al eficacitatii. Din acest motiv, concentratiile plasmatice de mitotan trebuie sa fie monitorizate pentru ajustarea dozei de Lysodren si pentru evitarea atingerii unor
concentratii toxice.
Doza trebuie ajustata individual pe baza monitorizarii concentratiilor plasmatice de mitotan si a tolerantei clinice pana cand concentratiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutica de 14 – 20 mg/l. Concentratia plasmatica tinta este atinsa, de obicei, intr-o perioada de 3 pana la 5 luni.
Concentratiile plasmatice de mitotan trebuie evaluate dupa fiecare ajustare a dozei si la intervale scurte de timp (de ex., la fiecare doua saptamani) pana la atingerea dozei optime de intretinere. Monitorizarea trebuie sa fie mai frecventa (de ex., in fiecare saptamana) in cazul in care s-a utilizat o doza initiala mai mare. Trebuie avut in vedere faptul ca ajustarea dozei nu conduce imediat la modificarea
concentratiei plasmatice de mitotan. In plus, datorita acumularilor tisulare, concentratiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate in mod regulat (de ex., lunar) dupa atingerea dozei de intretinere.
Este, de asemenea, necesara monitorizarea regulata (de ex., la fiecare doua luni) a concentratiilor plasmatice de mitotan chiar si dupa intreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat in momentul in care concentratiile plasmatice ale mitotanului se vor situa intre 14 si 20 mg/l. Din cauza timpului prelungit de injumatatire, se pot mentine concentratii serice semnificative timp de saptamani intregi dupa incetarea tratamentului.
In cazul in care se produc reactii adverse grave, cum ar fi neurotoxicitatea, este posibil sa fie necesara intreruperea temporara a tratamentulului cu mitotan. In cazul unei forme usoare de toxicitate, doza trebuie redusa pana cand se ajunge la doza maxima tolerata.
Tratamentul cu Lysodren trebuie continuat atat timp cat se observa avantaje clinice. Daca dupa 3 luni nu se observa avantaje clinice la doza optima, tratamentul trebuie intrerupt permanent.
Populatii speciale
Copii si adolescenti
Experienta la copii este limitata.
Dozele pediatrice de mitotan nu au fost bine caracterizate, dar par sa fie echivalente cu cele pentru adulti in urma corectarii in functie de suprafata corporala.
Tratamentul trebuie initiat cu 1,5-3,5 g/m2/zi la copii si adolescenti cu scopul de a atinge 4 g/m2/zi.
Concentratiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate ca si la adulti, acordand atentie speciala atunci cand concentratiile plasmatice ating 10 mg/l, deoarece se poate observa o crestere rapida a concentratiilor plasmatice. Doza poate fi redusa dupa 2 sau 3 luni, in functie de concentratiile plasmatice de mitotan sau in caz de toxicitate grava.
Insuficienta hepatica
Deoarece mitotanul este metabolizat in primul rand in ficat, in cazul insuficientei hepatice este de asteptat cresterea concentratiilor plasmatice de mitotan. Nu exista experienta cu privire la utilizarea mitotanului la pacientii cu insuficienta hepatica, astfel incat datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doza pentru aceasta grupa. Nu este recomandata utilizarea mitotanului la pacientii cu
insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, este necesara prudenta si trebuie sa se efectueze monitorizarea testelor biochimice hepatice. Monitorizarea concentratiei plasmatice de mitotan este recomandata cu precadere la acesti pacienti.
Insuficienta renala
Nu exista experienta privind utilizarea mitotanului la pacientii cu insuficienta renala, astfel incat datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doza pentru aceasta grupa. Nu este recomandata utilizarea mitotanului la pacientii cu insuficienta renala severa, iar in cazul insuficientei renale usoare pana la moderate, este necesara prudenta. Monitorizarea concentratiei plasmatice de mitotan este
recomandata cu precadere la acesti pacienti.
Varstnici (≥ 65 ani)
Nu exista experienta privind utilizarea mitotanului la varstnici, astfel incat datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doza pentru aceasta grupa de varsta. Este necesara prudenta, iar monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice de mitotan este recomandata cu insistenta.

Mod de administrare
Doza zilnica totala poate fi impartita in doua sau trei doze, in functie de preferintele pacientului.
Comprimatele trebuie administrate cu apa in timpul meselor care contin alimente bogate in grasimi. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu ia comprimate care prezinta semne de deteriorare, iar infirmierele sa poarte manusi de unica folosinta la manipularea comprimatelor.

Compozitie:

Fiecare comprimat contine mitotan 500 mg.

Lista excipientilor
Amidon din porumb
Celuloza microcristalina (E 460)
Macrogol 3350
Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Precautii:

Inainte de inceperea tratamentului: Pe cat posibil, masele metastatice mari trebuie indepartate pe cale chirurgicala inainte de inceperea tratamentului cu mitotan, pentru a minimiza riscul de infarct si hemoragie in tumora din cauza efectului citotoxic rapid al mitotanului.
Risc de insuficienta suprarenala: Toti pacientii cu tumora nefunctionala si 75% din pacientii cu tumora functionala prezinta semne de insuficienta suprarenala. Prin urmare, la acesti pacienti poate fi necesara substitutia steroidiana. Intrucat mitotanul creste concentratia plasmatica a proteinelor de legare a steroizilor, sunt necesare determinari ale cortizolului liber si corticotropinei (ACTH) pentru
dozarea optima a substitutiei steroidiene.
Soc, traumatism sever sau infectie: administrarea de mitotan trebuie intrerupta temporar imediat dupa soc, traumatism sever sau infectie, deoarece inhibarea la nivel suprarenal constituie principalul sau mecanism de actiune. In astfel de situatii, trebuie administrati steroizi pe cale exogena, deoarece glanda suprarenala inhibata nu poate incepe imediat secretarea de steroizi. Din cauza riscului crescut
de insuficienta adrenocorticala acuta, pacientii trebuie instruiti sa se adreseze imediat medicului daca apar raniri, infectii sau orice alte boli concomitente. Pacientii trebuie sa poarte cu ei Cardul pacientului care utilizeaza Lysodren furnizat impreuna cu prospectul, care indica faptul ca ei au o predispozitie catre insuficienta suprarenala si, in caz de asistenta medicala de urgenta, trebuie luate masurile adecvate de precautie.
Monitorizarea concentratiilor plasmatice: Concentratiile plasmatice de mitotan trebuie sa fie monitorizate pentru ajustarea dozei de mitotan, in special in cazul in care este considerata necesara administrarea unor doze initiale mari. Ajustarea dozei poate fi necesara pentru atingerea concentratiei terapeutice dorite in fereastra cuprinsa intre 14 mg/l si 20 mg/l si pentru evitarea reactiilor adverse specifice.
Insuficienta hepatica sau renala: Nu exista date suficiente in sprijinul utilizarii mitotanului la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala severa. La pacientii cu insuficienta hepatica sau renala usoara sau moderata, trebuie procedat cu precautie si se recomanda cu precadere monitorizarea concentratiilor plasmatice de mitotan.
Acumularea tisulara de mitotan: Tesutul adipos poate servi drept rezervor pentru mitotan, determinand un timp prelungit de injumatatire si o potentiala acumulare de mitotan. Prin urmare, in ciuda administrarii unei doze constante, este posibila o crestere a concentratiilor de mitotan. Din acest motiv, este de asemenea necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice de mitotan (de ex., la fiecare doua luni) dupa intreruperea tratamentului deoarece poate avea loc o eliberare prelungita a mitotanului. Se recomanda insistent actionarea cu prudenta si monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de mitotan la tratarea pacientilor supraponderali.
Tulburari ale sistemului nervos central: administrarea continua, pe termen lung, a unor doze mari de mitotan poate determina leziuni cerebrale reversibile si o deteriorare a functiilor creierului. Trebuie efectuate periodic evaluari comportamentale si neurologice, mai ales cand concentratia plasmatica de mitotan depaseste 20 mg/l.
Tulburari hematologice si limfatice: Toate celulele sanguine pot fi afectate de tratamentul cu mitotan. Leucopenia (inclusiv neutropenia), anemia si trombocitopenia au fost raportate frecvent in timpul tratamentului cu mitotan. Numarul de eritrocite, leucocite si trombocite trebuie monitorizat in timpul tratamentului cu mitotan.
Timp de sangerare: Au fost raportate cazuri de timpi de sangerare prelungiti la pacientii tratati cu mitotan si acest fapt trebuie luat in considerare daca se intentioneaza efectuarea unei interventii chirurgicale.
Anticoagulante de tipul warfarinei si cumarinei: In cazul administrarii de mitotan la pacientii care urmeaza un tratament cu anticoagulante de tip cumarina, medicii trebuie sa monitorizeze indeaproape pacientii pentru o eventuala modificare a dozei necesare de anticoagulante.
Substante metabolizate prin intermediul citocromului P450: Mitotan este un inductor de enzime hepatice si trebuie folosit cu precautie in cazul administrarii concomitente de medicamente influentate de inducerea enzimelor hepatice.
Femei cu potential fertil: Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode de contraceptie eficiente pe durata tratamentului cu mitotan.
Copii si adolescenti: La copii si adolescenti, se poate observa retard neuropsihologic in timpul tratamentului cu mitotan. In astfel de cazuri, trebuie investigata functia tiroidiana pentru identificarea unei eventuale disfunctii tiroidiene legate de tratamentul cu mitotan.

Atentionari:

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Lysodren are o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii tratati in ambulatoriu trebuie avertizati sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse:

Datele privind siguranta se bazeaza pe literatura de specialitate (in principal studii retrospective). Peste 80% dintre pacientii tratati cu mitotan au manifestat cel putin un tip de reactie adversa. Reactiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si frecventa. Grupele de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si Tabelul 1: Frecventa reactiilor adverse identificate din datele literaturii de specialitate

Reactie adversa
Aparate, sisteme si organe
Foarte frecvente Frecvente Cu frecventa necunoscuta
Investigatii diagnostice Concentratii crescute ale enzimelor hepatice
Concentratie plasmatica crescuta a colesterolului
Concentratie plasmatica crescuta a trigliceridelor
Valoare scazuta a uremiei
Tulburari hematologice si limfatice
Leucopenie
Prelungirea timpului de sangerare
Anemie
Trombocitopenie
Tulburari ale sistemului Ataxie Debilitate mintala nervos Parestezie
Vertij
Somnolenta
Polineuropatie
Tulburari motorii
Ameteala
Cefalee
Tulburari oculare Maculopatie
Toxicitate retiniana
Diplopie
Opacifierea cristalinului
Reducerea acuitatii vizuale
Incetosarea vederii
Tulburari gastrointestinale
Mucozita
Varsaturi
Diaree
Greata
Disconfort epigastric
Hipersecretie salivara
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cistita hemoragica
Hematurie
Proteinurie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eruptie cutanata
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv
Miastenie
Tulburari ale glandelor endocrine
Insuficienta suprarenala Insuficienta tiroidiana
Tulburari metabolice si de nutritie
Anorexie
Hipercolesterolemie
Hipertrigliceridemie
Hipouricemie
Infectii si infestari Micoze conditionate patogen
Tulburari vasculare Hipertensiune
Hipotensiune ortostatica
Hiperemie faciala
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Astenie Hiperpirexie
Durere generalizata
Tulburari hepatobiliare Hepatita autoimuna Leziuni hepatice (hepatocelulare/colestatice /mixte)
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
Ginecomastie
Tulburari psihice Confuzie
Tulburarile gastro-intestinale sunt cele mai frecvent semnalate (10-100 % dintre pacienti) si sunt reversibile prin reducerea dozei. Unele dintre aceste efecte (anorexia) pot constitui un semnal de disfunctie incipienta la nivelul sistemului nervos central.
Reactiile adverse la nivelul sistemului nervos apar la aproximativ 40% dintre pacienti. Au fost descrise in documentatia de specialitate si alte reactii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi probleme de memorie, agresivitate, sindrom vestibular central, disartrie sau sindromul Parkinson.
Reactiile adverse grave par a fi legate de expunerea cumulativa la mitotan, iar aparitia lor este cea mai probabila la concentratii plasmatice de mitotan de 20 mg/l sau peste. La doze mari si dupa utilizare prelungita, pot aparea tulburari functionale la nivelul creierului. Reactiile adverse la nivelul sistemului nervos par a fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu mitotan si scaderea concentratiilor plasmatice ale acestuia.
Eruptiile cutanate semnalate in 5-25% dintre pacienti nu par sa fie dependente de doza.
Leucopenia a fost semnalata la 8-12% dintre pacienti. Prelungirea timpului de sangerare pare a fi un rezultat frecvent (90 %): desi nu este cunoscut mecanismul exact al acestui efect, iar legatura cu mitotan sau cu boala subiacenta este nesigura, acest lucru trebuie luat in considerare in cazul planificarii unei interventii chirurgicale.
Activitatea enzimelor hepatice (gamma-GT, aminotransferaza, fosfataza alcalina) este adesea crescuta.
Hepatita autoimuna a fost semnalata la 7% dintre pacienti, fara alte informatii asupra mecanismului.
Valorile enzimelor hepatice revin la normal o data cu reducerea dozei de mitotan. A fost raportat un caz de hepatita colestatica. Din acest motiv, nu poate fi exclusa posibilitatea unor leziuni hepatice induse de mitotan.
Copii si adolescenti
Retardul neuropsihologic poate fi observat in timpul tratamentului cu mitotan. In astfel de cazuri, trebuie investigata functia tiroidiana pentru identificarea unei eventuale disfunctii legate de tratamentul cu mitotan. Hipotiroidia si intarzierea cresterii pot fi de asemenea observate.

Supradozaj:

Supradozajul cu mitotan poate determina tulburari la nivelul sistemului nervos central, in special la concentratii plasmatice de mitotan peste 20 mg/l. Nu se cunosc antidoturi dovedite pentru supradozajul cu mitotan. Pacientul trebuie urmarit indeaproape, luand in considerare faptul ca tulburarile sunt reversibile, dar din cauza timpului lung de injumatatire si a naturii lipofile a mitotanului, revenirea la normal poate dura saptamani. Alte efecte trebuie tratate simptomatic. Din cauza naturii sale lipofile, probabil ca mitotanul nu poate fi dializat.
Se recomanda cresterea frecventei de monitorizare a concentratiei plasmatice de mitotan (de ex., la fiecare doua saptamani) in cazul pacientilor care prezinta risc de supradozaj (de ex., in cazul insuficientei renale sau hepatice, a pacientilor obezi sau a celor care au scazut recent in greutate).

Interactiuni cu alte medicamente:

Spironolactona: Mitotan nu trebuie administrat in asociere cu spironolactona, deoarece aceasta substanta activa poate bloca actiunea mitotanului.
Anticoagulante de tipul warfarinei si cumarinei: S-a raportat ca mitotanul accelereaza metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice microzomale, determinand necesitatea cresterii dozei de warfarina. In consecinta, in cazul administrarii de mitotan la pacientii care urmeaza un tratament cu anticoagulante de tip cumarina, medicii trebuie sa monitorizeze indeaproape pacientii pentru o eventuala modificare a dozei necesare de anticoagulante.
Substante metabolizate prin intermediul citocromului P450: s-a demonstrat ca mitotanul are un efect inductor asupra enzimelor citocromului P450. In consecinta, concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 pot fi modificate. In lipsa informatiilor asupra izoenzimelor specifice P450 implicate, trebuie luate masuri de precautie in cazul prescrierii simultane de substante active metabolizate pe aceasta cale, cum ar fi, printre altele, anticonvulsive, rifabutina, rifampicina, griseofulvina si sunatoare (Hypericum perforatum).
Medicamente cu influenta asupra sistemului nervos central: La concentratii mari, mitotan poate cauza reactii adverse la nivelul sistemului nervos central. Desi nu exista informatii specifice asupra interactiunilor farmacodinamice la nivelul sistemului nervos central, acest lucru trebuie avut in vedere la prescrierea concomitenta a medicamentelor cu efect depresiv asupra sistemului nervos central.
Alimentele bogate in grasimi: Datele obtinute pe baza diferitelor formule care contin mitotan sugereaza ca administrarea impreuna cu alimente bogate in grasimi amplifica absorbtia de mitotan.
Proteinele care se leaga de hormoni: S-a demonstrat ca mitotanul creste concentratiile plasmatice ale proteinelor care se leaga de hormoni (de ex., globulina de legare a hormonului sexual (SHBG) si globulina de legare a corticosteroizilor (CBG)). Acest lucru trebuie luat in considerare la interpretarea rezultatelor explorarilor hormonale si poate conduce la ginecomastie.

Sarcina si alaptarea:

Spironolactona: Mitotan nu trebuie administrat in asociere cu spironolactona, deoarece aceasta substanta activa poate bloca actiunea mitotanului.
Anticoagulante de tipul warfarinei si cumarinei: S-a raportat ca mitotanul accelereaza metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice microzomale, determinand necesitatea cresterii dozei de warfarina. In consecinta, in cazul administrarii de mitotan la pacientii care urmeaza un tratament cu anticoagulante de tip cumarina, medicii trebuie sa monitorizeze indeaproape pacientii pentru o eventuala modificare a dozei necesare de anticoagulante.
Substante metabolizate prin intermediul citocromului P450: s-a demonstrat ca mitotanul are un efect inductor asupra enzimelor citocromului P450. In consecinta, concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 pot fi modificate. In lipsa informatiilor asupra izoenzimelor specifice P450 implicate, trebuie luate masuri de precautie in cazul prescrierii simultane de substante active metabolizate pe aceasta cale, cum ar fi, printre altele, anticonvulsive, rifabutina, rifampicina, griseofulvina si sunatoare (Hypericum perforatum).
Medicamente cu influenta asupra sistemului nervos central: La concentratii mari, mitotan poate cauza reactii adverse la nivelul sistemului nervos central. Desi nu exista informatii specifice asupra interactiunilor farmacodinamice la nivelul sistemului nervos central, acest lucru trebuie avut in vedere la prescrierea concomitenta a medicamentelor cu efect depresiv asupra sistemului nervos central.
Alimentele bogate in grasimi: Datele obtinute pe baza diferitelor formule care contin mitotan sugereaza ca administrarea impreuna cu alimente bogate in grasimi amplifica absorbtia de mitotan.
Proteinele care se leaga de hormoni: S-a demonstrat ca mitotanul creste concentratiile plasmatice ale proteinelor care se leaga de hormoni (de ex., globulina de legare a hormonului sexual (SHBG) si globulina de legare a corticosteroizilor (CBG)). Acest lucru trebuie luat in considerare la interpretarea rezultatelor explorarilor hormonale si poate conduce la ginecomastie.

Prezentare ambalaj:

Comprimate albe, biconvexe, rotunde si stantate.

Flacon patrat, alb-opac din polietilena de mare densitate, continand 100 comprimate.
Marime de ambalaj cu 1 flacon.