Indicatii:
Leflunomida este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu:
* poliartrita reumatoida activa, ca medicament antireumatic modificator al bolii (MAMB)
Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina cresterea riscului de reactii adverse grave; de aceea, initierea tratamentului cu leflunomida trebuie efectuata cu atentie in ceea ce priveste aceste aspecte referitoare la raportul beneficiu/risc.
In plus, daca se inlocuieste leflunomida cu alt MAMB fara a se urma procedura de eliminare, poate creste si riscul de reactii adverse grave, chiar pentru un timp indelungat dupa inlocuire.
Contraindicatii:
* Hipersensibilitate la substanta activa (in special la cei cu antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxica epidermica, eritem polimorf), la arahide sau soia, sau la oricare dintre excipienti.
* Pacienti cu insuficienta hepatica.
* Pacienti cu imunodeficienta severa, de exemplu SIDA.
* Pacienti cu functie medulara semnificativ deprimata sau anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative, datorate altor cauze decat poliartrita reumatoida.
* Pacienti cu infectii grave.
* Pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa, deoarece experienta clinica la aceasta grupa de pacienti este insuficienta.
* Pacienti cu hipoproteinemie severa, de exemplu sindrom nefrotic.
* Gravide sau femei aflate in perioada fertila care nu utilizeaza metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu leflunomida si ulterior, atat timp cat concentratiile plasmatice ale metabolitului activ sunt peste 0,02 mg/l. Inaintea initierii tratamentului cu leflunomida, trebuie exclusa sarcina.
* Femei care alapteaza
Administrare:
Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre specialisti cu experienta in tratamentul poliartritei reumatoide.
Alanin aminotransferaza (ALT) (sau glutamic-piruvat transferaza serica GPT) si numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine, incluzand tabloul leucocitar si numaratoarea trombocitelor, trebuie efectuate simultan si cu aceeasi frecventa:
* inainte de initierea tratamentului cu leflunomida,
* la fiecare doua saptamani in primele sase luni de tratament si
* ulterior, la fiecare 8 saptamani.
Doze
Tratamentul cu leflunomida se incepe cu o doza de incarcare de 100 mg o data pe zi, timp de 3 zile.
* Doza de intretinere recomandata pentru poliartrita reumatoida este 10 mg pana la 20 mg leflunomida o data pe zi. Pacientii pot incepe cu 10 mg sau 20 mg leflunomida, in functie de severitatea (activitatea) bolii.
In general, efectul terapeutic apare dupa 4-6 saptamani si se poate imbunatati in urmatoarele 4-6 luni.
Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara.
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta peste 65 de ani.
Copii si adolescenti
Leflunomida Medac nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu varsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea si siguranta in artrita reumatoida juvenila (ARJ) nu au fost stabilite.
Administrare
Comprimatele Leflunomida Medac trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid. Gradul de absorbtie a leflunomidei nu este influentat de aportul concomitent de alimente.
Compozitie:
Fiecare comprimat filmat contine leflunomida 20 mg.
Excipienti:
Fiecare comprimat filmat contine lactoza 152 mg si lecitina din soia 0,12 mg.
Lista excipientilor:
Nucleu
Lactoza monohidrat
Hidroxipropilceluloza slab substituita
Acid tartaric
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Film
Lecitina (din boabe de soia)
Alcool polivinilic
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Guma xantan
Precautii:
Administrarea concomitenta cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) nu este recomandabila.
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, prezinta un timp de injumatatire lung, in general de 1 pana la 4 saptamani. Chiar daca tratamentul cu leflunomida a fost intrerupt, pot sa apara reactii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reactii alergice, vezi mai jos). De aceea, cand apar astfel de reactii toxice sau daca, din orice alt motiv, este necesara eliminarea rapida a A771726 din organism, trebuie urmata procedura de eliminare. Procedura poate fi repetata daca este necesar din punct de vedere clinic.
Reactii hepatice
In timpul tratamentului cu leflunomida, au fost raportate cazuri rare de afectare hepatica severa, incluzand cazuri cu evolutie letala. Majoritatea cazurilor au aparut in primele 6 luni de tratament. In aceste cazuri, tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost raportat frecvent. Este esential ca recomandarile privind monitorizarea sa fie respectate cu strictete.
ALT (GPT) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu leflunomida si cu aceeasi frecventa ca numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine (la fiecare doua saptamani) in timpul primelor sase luni de tratament si, ulterior, la fiecare 8 saptamani.
In cazul cresterii valorilor ALT (GPT) de 2 pana la 3 ori limita superioara a valorilor normale, doza poate fi redusa de la 20 mg la 10 mg, iar monitorizarea trebuie efectuata saptamanal. Daca valorile ALT (GPT) crescute de peste 2 ori limita superioara a valorilor normale persista sau daca valorile ALT sunt de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale, tratamentul cu leflunomida trebuie
intrerupt si trebuie initiata procedura de eliminare. Se recomanda ca monitorizarea enzimelor hepatice sa se efecteze si dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, pana cand valorile enzimelor hepatice se normalizeaza.
Deoarece sunt posibile efecte hepatotoxice aditive, este recomandat sa se evite consumul de bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu leflunomida.
Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este legat in proportie mare de proteinele plasmatice si este eliminat prin metabolizare hepatica si excretie biliara, este de asteptat ca, la pacientii cu hipoproteinemie, concentratiile plasmatice de A771726 sa fie crescute. Leflunomida Medac este contraindicat la pacientii cu hipoproteinemie severa sau cu insuficienta hepatica.
Reactii hematologice
Odata cu determinarea ALT, trebuie efectuata numaratoarea completa a elementelor figurate sanguine, incluzand tabloul leucocitar si numaratoarea trombocitelor, inaintea initierii tratamentului cu leflunomida, apoi la fiecare 2 saptamani in primele 6 luni de tratament si, ulterior, la fiecare 8 saptamani.
La pacientii cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie preexistente, precum si la pacientii cu functie medulara deprimata sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburari hematologice este crescut. Daca apar astfel de tulburari, trebuie luata in considerare procedura de eliminare (vezi mai jos) pentru scaderea concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726.
In caz de reactii hematologice severe, incluzand pancitopenie, trebuie intrerupt tratamentul cu Leflunomida Medac si orice alt tratament mielosupresiv concomitent si trebuie initiata procedura de eliminare.
Asocieri cu alte tratamente
Asocierea leflunomidei cu antimalaricele utilizate in bolile reumatice (de exemplu clorochina si hidroxiclorochina), saruri de aur administrate pe cale injectabila sau orala, D-penicilamina, azatioprina si alte medicamente imunosupresoare (cu exceptia metotrexatului, vezi pct. 4.5) nu a fost studiata pana in prezent. Riscul asociat terapiei combinate, in special in cazul tratamentului pe termen lung, nu este cunoscut. Deoarece o astfel de terapie poate determina efecte toxice cumulate sau chiar sinergice (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate), asocierea cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) nu este recomandata.
Se recomanda precautie in cazul in care leflunomida este administrata in asociere cu medicamente metabolizate pe calea izoenzimei CYP 2C9, altele decat AINS, cum sunt fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.
Inlocuirea tratamentului
Deoarece leflunomida persista in organism timp indelungat, inlocuirea tratamentului cu un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fara efectuarea procedurii de eliminare (vezi mai jos) poate creste probabilitatea aparitiei unor reactii adverse suplimentare, chiar un timp indelungat de la inlocuire (adica interactiune cinetica, toxicitate de organ).
Similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate intensifica reactiile adverse; ca urmare, initierea tratamentului cu leflunomida trebuie analizata cu atentie, avand in vedere aceste aspecte ale raportului beneficiu/risc, iar in faza initiala a inlocuirii tratamentului se recomanda o monitorizare mai atenta.
Reactii cutanate
In caz de stomatita ulceroasa, tratamentul cu leflunomida trebuie intrerupt.
La pacientii tratati cu leflunomida, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens Johnson sau necroliza epidermica toxica. Imediat ce se observa reactii adverse cutanate si/sau la nivelul mucoaselor care ridica suspiciunea unor astfel de reactii severe, Leflunomida Medac si orice alt tratament asociat trebuie intrerupte si initiata imediat procedura de eliminare a leflunomidei. Eliminarea completa este
esentiala in astfel de cazuri. In astfel de cazuri, este contraindicata reluarea tratamentului cu leflunomida.
Infectii
Este cunoscut faptul ca medicamentele cu proprietati imunosupresoare – cum este leflunomida – pot creste susceptibilitatea pacientilor la infectii, incluzand infectii oportuniste. Infectiile pot fi mai severe si, ca urmare, pot necesita tratament precoce si intensiv. In cazul in care apar infectii severe, necontrolate, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu leflunomida si initierea procedurii de eliminare, asa cum este descrisa mai jos.
Au fost raportate cazuri rare de leucoencefalopatie multifocala progesiva (LMP) la pacienti la care se administreaza leflunomida si alte medicamente imunosupresoare.
Pacientii cu reactie pozitiva la tuberculina trebuie monitorizati atent, datorita riscului de reactivare a tuberculozei.
Reactii respiratorii
In timpul tratamentului cu leflunomida au fost raportate cazuri de pneumopatie interstitiala. Pneumopatia interstitiala este o afectiune care poate avea evolutie letala, care poate sa apara brusc in timpul tratamentului. Aparitia simptomelor pulmonare, cum sunt tusea si dispneea, poate constitui un argument pentru intrerupere a tratamentului si pentru efectuarea de investigatii ulterioare, dupa caz.
Tensiune arteriala
Tensiunea arteriala trebuie masurata inaintea inceperii tratamentului cu leflunomida si, periodic, dupa aceea.
Procreere (recomandari pentru barbati)
Pacientii de sex masculin trebuie atentionati despre posibilitatea aparitiei efectelor toxice fetale de cauza paterna. De asemenea, in timpul tratamentului cu leflunomida, contraceptia trebuie asigurata.
Nu exista date specifice cu privire la riscul de toxicitate fetala de cauza paterna. Cu toate acestea, nu sau efectuat studii la animale pentru evaluarea acestui risc specific. Pentru a minimaliza orice risc posibil, barbatii care doresc sa procreeze trebuie sa aiba in vedere intreruperea tratamentului cu leflunomida si administrarea de colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
In ambele cazuri, se determina pentru prima data concentratia plasmatica a metabolitului A771726. In continuare, concentratia plasmatica a metabolitului A771726 trebuie determinata inca o data dupa un interval de cel putin 14 zile. Daca ambele valori ale concentratiei plasmatice sunt sub 0,02 mg/l si dupa o perioada de asteptare de minim 3 luni, riscul de toxicitate fetala este foarte scazut.
Procedura de eliminare
Se administreaza colestiramina 8 g de 3 ori pe zi. Alternativ, se administreaza 50 g pulbere de carbune activat de 4 ori pe zi. Durata eliminarii complete este, in general, de 11 zile. Durata se poate modifica in functie de datele clinice sau de rezultatul testelor de laborator.
Lactoza
Leflunomida Medac contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Atentionari:
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
In cazul aparitiei unor reactii adverse cum sunt ameteli, poate fi afectata capacitatea pacientului de a se concentra si de a reactiona adecvat. In astfel de cazuri, pacientii trebuie sa evite sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse:
Cel mai frecvent raportate reactii adverse frecvente (≥1/100 si Clasificarea in functie de frecventa a reactiilor adverse anticipate
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Rare: infectii severe, incluzand sepsis, care poate avea evolutie letala
Similar altor medicamente cu potential imunosupresor, leflunomida poate creste susceptibilitatea la infectii, incluzand infectii oportuniste. Astfel, incidenta generala a infectiilor poate creste (in special rinita, bronsita si pneumonie).
Tumori benigne, maligne si nespecificate (inclusiv chisturi si polipi)
Riscul de malignitate, in special afectiuni limfoproliferative, este crescut in cazul utilizarii anumitor medicamente imunosupresoare.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: leucopenie (leucocite >2 g/l)
Mai putin frecvente: anemie, trombocitopenie usoara (trombocite Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite Foarte rare: agranulocitoza
Utilizarea recenta, concomitenta sau consecutiva de medicamente cu potential mielotoxic poate fi asociata cu un risc crescut de reactii adverse hematologice.
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente: reactii alergice usoare
Foarte rare: reactii anafilactice/anafilactoide severe, vasculita, incluzand vasculita cutanata necrotizanta
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea CPK
Mai putin frecvente: hipokaliemie, hiperlipemie, hipofosfatemie
Rare: cresterea LDH
Cu frecventa necunoscuta: hipouricemie
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameteli
Mai putin frecvente: neuropatie periferica
Tulburari cardiace
Frecvente: crestere usoara a tensiunii arteriale
Rare: crestere severa a tensiunii arteriale
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Rare: boala pulmonara interstitiala (incluzand pneumonie interstitiala), care poate avea evolutie letala
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greata, varsaturi, modificari la nivelul mucoasei bucale (de exemplu stomatita aftoasa, ulceratii la nivelul cavitatii bucale), durere abdominala
Mai putin frecvente: tulburari ale gustului
Foarte rare: pancreatita
Tulburari hepatobiliare
Frecvente: cresteri ale valorilor enzimelor hepatice (transaminaze [in special ALT], mai putin frecvent gamma-GT, fosfataza alcalina, bilirubina)
Rare: hepatita, icter/colestaza
Foarte rare: leziuni hepatice severe, cum sunt insuficienta hepatica si necroza hepatica acuta, care pot avea evolutie letala
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: accentuarea caderii parului, eczema, eruptii cutanate tranzitorii (incluzand eruptii cutanate maculo-papulare), prurit, xerodermie
Mai putin frecvente: urticarie
Foarte rare: necroliza epidermica toxica, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: tenosinovita
Mai putin frecvente: ruptura de tendon
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: insuficienta renala
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Cu frecventa necunoscuta: scadere usoara (reversibila) a concentratiei spermei, a numarului total de spermatozoizi si a motilitatii lor rapid progresive
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: anorexie, scadere ponderala (de obicei nesemnificativa), astenie
Supradozaj:
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat Leflunomida Medac in doze zilnice de pana la de cinci ori doza zilnica recomandata si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse in concordanta cu profilul de siguranta al leflunomidei au fost: durere abdominala, greata, diaree,
cresterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptii cutanate tranzitorie.
Tratament
In caz de supradozaj sau intoxicatie, se recomanda administrarea de colestiramina sau carbune activat, pentru a accelera eliminarea. Administrarea orala de colestiramina in doze de 8 g de trei ori pe zi timp de 24 de ore la trei voluntari sanatosi a scazut concentratia plasmatica a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% in 24 de ore si cu 49% pana la 65% in 48 de ore.
S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat (suspensie reconstituita din pulbere) pe cale orala sau pe sonda nazo-gastrica (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 de ore) scade concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% in 24 de ore si cu 48% in 48 de ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate daca este necesar din punct de vedere clinic.
Interactiuni cu alte medicamente:
Studiile efectuate in conditii de hemodializa sau DPCA (dializa peritoneala cronica ambulatorie) au demonstrat ca A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.
Cresterea frecventei reactiilor adverse poate sa apara in cazul utilizarii recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau cand tratamentul cu leflunomida este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fara efectuarea procedurii de eliminare. De aceea, se recomanda monitorizarea
atenta a enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici, in faza initiala dupa inlocuire.
In cadrul unui studiu clinic restrans (n=30) in care s-au administrat concomitent leflunomida (10 pana la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana), s-a observat cresterea de 2 pana la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din 30 de pacienti. In toate cazurile, cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei. O crestere mai mare decat de 3 ori limita superioara a valorilor normale a fost observata la alti 5 pacienti. Si in aceste cazuri cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei.
La pacientii cu poliartrita reumatoida nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre leflunomida (10 pana la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana).
Se recomanda ca la pacientii tratati cu leflunomida sa nu li se administreze colestiramina sau cu pulbere de carbune activat, deoarece acestea determina scaderea rapida si semnificativa a concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de
asemenea, pct. 5). Se considera ca mecanismul implica intreruperea circuitului enterohepatic si/sau eliminarea gastro-intestinala a metabolitului A771726.
Daca pacientul este deja tratat cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau glucocorticoizi, aceste medicamente pot fi administrate in continuare dupa initierea tratamentului cu leflunomida.
Enzimele implicate in metabolizarea leflunomidei si a metabolitilor sai nu se cunosc cu exactitate. Un studiu privind interactiunile in vivo efectuat cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat lipsa interactiunilor semnificative. Dupa administrarea concomitenta a unei doze unice de leflunomida la subiecti tratati cu doze repetate de rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, in timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect este neclar.
Studiile in vitro au indicat faptul ca A771726 inhiba activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP 2C9). In studiile clinice, nu s-au observat probleme de siguranta atunci cand au fost administrate concomitent leflunomida si AINS metabolizate pe calea CYP 2C9. Se recomanda prudenta in cazul in care leflunomida se administreaza concomitent cu medicamente, altele decat AINS, metabolizate pe calea izoenzimei CYP 2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.
In cadrul unui studiu efectuat la voluntare sanatoase carora li s-a administrat leflunomida concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, continand 30 micrograme etinilestradiol, eficacitatea contraceptivului nu a scazut, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a ramas in limitele predictibile.
Vaccinari
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea si siguranta vaccinarilor efectuate in timpul tratamentului cu leflunomida.
Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandata. Atunci cand se recomanda vaccinarea cu un vaccin viu atenuat dupa ce s-a intrerupt tratamentul cu Leflunomida Medac, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire plasmatica lung al leflunomidei.
Sarcina si alaptarea:
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, poate determina malformatii congenitale grave, atunci cand este administrat in timpul sarcinii. Leflunomida Medac este contraindicat in timpul sarcinii.
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de pana la 2 ani dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos perioada de asteptare) sau pana la 11 zile dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos perioada de eliminare).
Pacienta trebuie sa fie sfatuita ca, in cazul oricarei intarzieri a menstruatiei sau al oricarui alt motiv de a suspiciona o sarcina, trebuie sa informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcina, iar daca testul este pozitiv, medicul si pacienta trebuie sa discute despre riscul la care este expusa sarcina.
Daca procedura de eliminare, descrisa mai jos, este instituita imediat ce se constata intarzierea menstruatiei, este posibil ca scaderea rapida a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ sa reduca riscul fetal determinat de leflunomida.
In cadrul unui studiu prospectiv restrans (n=64) efectuat la femei care au ramas gravide in mod neplanificat in timp ce au luat leflunomida timp de maxim 3 saptamani dupa conceptie, urmat de o procedura de eliminare a medicamentului, nu au fost observate diferente semnificative (p=0,13) in ceea ce priveste incidenta generala a defectelor structurale importante ale produsului de conceptie (5,4%) comparativ cu oricare dintre grupuri de comparare (4,2% in grupul afectat de boala [n=108] si 4,2% in grupul gravidelor sanatoase [n=78]).
La femeile tratate cu leflunomida si care intentioneaza sa ramana gravide, se recomanda una dintre urmatoarele proceduri, pentru a se asigura ca fatul nu este expus la concentratii toxice de A771726 (concentratia limita este sub 0,02 mg/l).
Perioada de asteptare
Este de asteptat ca valorile concentratiilor plasmatice ale A771726 pot fie peste 0,02 mg/l pentru o perioada lunga de timp. Este de asteptat ca acestea sa scada sub 0,02 mg/l dupa aproximativ 2 ani de la intreruperea tratamentului cu leflunomida.
Dupa o perioada de asteptare de 2 ani, se masoara concentratia plasmatica a A771726 prima data. In continuare, concentratia plasmatica a A771726 trebuie determinata din nou dupa un interval de cel putin 14 zile. Daca ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de asteptat un risc teratogen.
Pentru informatii suplimentare cu privire la testare, va rugam sa contactati Detinatorul Autorizatiei de punere pe piata sau reprezentanta locala a acestuia.
Procedura de eliminare
Dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida:
* se administreaza colestiramina 8 g de trei ori pe zi, timp de 11 zile,
* alternativ, se administreaza pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, dupa oricare dintre procedurile de eliminare, se impune verificarea prin 2 determinari separate efectuate la interval de cel putin 14 zile si o perioada de asteptare de o luna si jumatate intre prima concentratie plasmatica sub 0,02 mg/l si fertilizare.
Femeile aflate in perioada fertila trebuie informate ca este necesara o perioada de asteptare de 2 ani dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, inainte de a ramane gravide. Daca nu este posibila o perioada de asteptare de aproximativ doi ani, in conditii de utilizare a unei metode contraceptive
eficace, poate fi recomandata instituirea profilactica a procedurii de eliminare.
Atat colestiramina cat si pulberea de carbune activat pot influenta absorbtia estrogenilor si progesteronului astfel incat, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contraceptie eficace in cursul procedurii de eliminare cu colestiramina sau pulbere de carbune activat. Se recomanda
utilizarea unor metode contraceptive alternative.
Alaptarea
Studiile efectuate la animale au indicat faptul ca leflunomida sau metabolitii sai trec in lapte. Ca urmare, femeile care alapteaza nu trebuie sa fie tratat cu leflunomida.
Prezentare ambalaj:
Flacon din PEID cu deschidere larga, cu capacitate 40 ml, cu capac insurubat si desicant (silicagel alb) inclus, continand 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate.
Flacon din PEID cu deschidere larga, cu capacitate 40 ml, cu capac insurubat si desicant (silicagel alb) inclus, continand 15, 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate intr-un recipient.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
Supradozaj:
Simptome
Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacientii care au utilizat Leflunomida Medac in doze zilnice de pana la de cinci ori doza zilnica recomandata si cazuri de supradozaj acut la adulti si copii. In majoritatea cazurilor de supradozaj, nu s-au raportat evenimente adverse. Evenimentele adverse in concordanta cu profilul de siguranta al leflunomidei au fost: durere abdominala, greata, diaree,
cresterea valorilor enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit si eruptii cutanate tranzitorie.
Tratament
In caz de supradozaj sau intoxicatie, se recomanda administrarea de colestiramina sau carbune activat, pentru a accelera eliminarea. Administrarea orala de colestiramina in doze de 8 g de trei ori pe zi timp de 24 de ore la trei voluntari sanatosi a scazut concentratia plasmatica a metabolitului A771726 cu aproximativ 40% in 24 de ore si cu 49% pana la 65% in 48 de ore.
S-a demonstrat ca administrarea de carbune activat (suspensie reconstituita din pulbere) pe cale orala sau pe sonda nazo-gastrica (50 g la fiecare 6 ore, timp de 24 de ore) scade concentratiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% in 24 de ore si cu 48% in 48 de ore. Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate daca este necesar din punct de vedere clinic.
Interactiuni cu alte medicamente:
Studiile efectuate in conditii de hemodializa sau DPCA (dializa peritoneala cronica ambulatorie) au demonstrat ca A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu este dializabil.
Studii privind interactiunile au fost efectuate numai la adulti.
Cresterea frecventei reactiilor adverse poate sa apara in cazul utilizarii recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau cand tratamentul cu leflunomida este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fara efectuarea procedurii de eliminare. De aceea, se recomanda monitorizarea
atenta a enzimelor hepatice si a parametrilor hematologici, in faza initiala dupa inlocuire.
In cadrul unui studiu clinic restrans (n=30) in care s-au administrat concomitent leflunomida (10 pana la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana), s-a observat cresterea de 2 pana la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din 30 de pacienti. In toate cazurile, cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei. O crestere mai mare decat de 3 ori limita superioara a valorilor normale a fost observata la alti 5 pacienti. Si in aceste cazuri cresterile au fost reversibile, la 2 pacienti in conditiile administrarii in continuare a ambelor medicamente si la 3 pacienti dupa intreruperea leflunomidei.
La pacientii cu poliartrita reumatoida nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre leflunomida (10 pana la 20 mg pe zi) si metotrexat (10 pana la 25 mg pe saptamana).
Se recomanda ca la pacientii tratati cu leflunomida sa nu li se administreze colestiramina sau cu pulbere de carbune activat, deoarece acestea determina scaderea rapida si semnificativa a concentratiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de
asemenea, pct. 5). Se considera ca mecanismul implica intreruperea circuitului enterohepatic si/sau eliminarea gastro-intestinala a metabolitului A771726.
Daca pacientul este deja tratat cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau glucocorticoizi, aceste medicamente pot fi administrate in continuare dupa initierea tratamentului cu leflunomida.
Enzimele implicate in metabolizarea leflunomidei si a metabolitilor sai nu se cunosc cu exactitate. Un studiu privind interactiunile in vivo efectuat cu cimetidina (inhibitor nespecific al citocromului P450) a demonstrat lipsa interactiunilor semnificative. Dupa administrarea concomitenta a unei doze unice de leflunomida la subiecti tratati cu doze repetate de rifampicina (inductor nespecific al citocromului P450), concentratiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, in timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect este neclar.
Studiile in vitro au indicat faptul ca A771726 inhiba activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP 2C9). In studiile clinice, nu s-au observat probleme de siguranta atunci cand au fost administrate concomitent leflunomida si AINS metabolizate pe calea CYP 2C9. Se recomanda prudenta in cazul in care leflunomida se administreaza concomitent cu medicamente, altele decat AINS, metabolizate pe calea izoenzimei CYP 2C9, cum sunt: fenitoina, warfarina, fenprocumona si tolbutamida.
In cadrul unui studiu efectuat la voluntare sanatoase carora li s-a administrat leflunomida concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, continand 30 micrograme etinilestradiol, eficacitatea contraceptivului nu a scazut, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a ramas in limitele predictibile.
Vaccinari
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea si siguranta vaccinarilor efectuate in timpul tratamentului cu leflunomida.
Cu toate acestea, vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate nu este recomandata. Atunci cand se recomanda vaccinarea cu un vaccin viu atenuat dupa ce s-a intrerupt tratamentul cu Leflunomida Medac, trebuie luat in considerare timpul de injumatatire plasmatica lung al leflunomidei.
Sarcina si alaptarea:
Sarcina
Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, poate determina malformatii congenitale grave, atunci cand este administrat in timpul sarcinii. Leflunomida Medac este contraindicat in timpul sarcinii.
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de pana la 2 ani dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos perioada de asteptare) sau pana la 11 zile dupa intreruperea tratamentului (vezi mai jos perioada de eliminare).
Pacienta trebuie sa fie sfatuita ca, in cazul oricarei intarzieri a menstruatiei sau al oricarui alt motiv de a suspiciona o sarcina, trebuie sa informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcina, iar daca testul este pozitiv, medicul si pacienta trebuie sa discute despre riscul la care este expusa sarcina.
Daca procedura de eliminare, descrisa mai jos, este instituita imediat ce se constata intarzierea menstruatiei, este posibil ca scaderea rapida a concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ sa reduca riscul fetal determinat de leflunomida.
In cadrul unui studiu prospectiv restrans (n=64) efectuat la femei care au ramas gravide in mod neplanificat in timp ce au luat leflunomida timp de maxim 3 saptamani dupa conceptie, urmat de o procedura de eliminare a medicamentului, nu au fost observate diferente semnificative (p=0,13) in ceea ce priveste incidenta generala a defectelor structurale importante ale produsului de conceptie (5,4%) comparativ cu oricare dintre grupuri de comparare (4,2% in grupul afectat de boala [n=108] si 4,2% in grupul gravidelor sanatoase [n=78]).
La femeile tratate cu leflunomida si care intentioneaza sa ramana gravide, se recomanda una dintre urmatoarele proceduri, pentru a se asigura ca fatul nu este expus la concentratii toxice de A771726 (concentratia limita este sub 0,02 mg/l).
Perioada de asteptare
Este de asteptat ca valorile concentratiilor plasmatice ale A771726 pot fie peste 0,02 mg/l pentru o perioada lunga de timp. Este de asteptat ca acestea sa scada sub 0,02 mg/l dupa aproximativ 2 ani de la intreruperea tratamentului cu leflunomida.
Dupa o perioada de asteptare de 2 ani, se masoara concentratia plasmatica a A771726 prima data. In continuare, concentratia plasmatica a A771726 trebuie determinata din nou dupa un interval de cel putin 14 zile. Daca ambele concentratii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de asteptat un risc teratogen.
Pentru informatii suplimentare cu privire la testare, va rugam sa contactati Detinatorul Autorizatiei de punere pe piata sau reprezentanta locala a acestuia.
Procedura de eliminare
Dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida:
* se administreaza colestiramina 8 g de trei ori pe zi, timp de 11 zile,
* alternativ, se administreaza pulbere de carbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.
Cu toate acestea, dupa oricare dintre procedurile de eliminare, se impune verificarea prin 2 determinari separate efectuate la interval de cel putin 14 zile si o perioada de asteptare de o luna si jumatate intre prima concentratie plasmatica sub 0,02 mg/l si fertilizare.
Femeile aflate in perioada fertila trebuie informate ca este necesara o perioada de asteptare de 2 ani dupa intreruperea tratamentului cu leflunomida, inainte de a ramane gravide. Daca nu este posibila o perioada de asteptare de aproximativ doi ani, in conditii de utilizare a unei metode contraceptive
eficace, poate fi recomandata instituirea profilactica a procedurii de eliminare.
Atat colestiramina cat si pulberea de carbune activat pot influenta absorbtia estrogenilor si progesteronului astfel incat, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contraceptie eficace in cursul procedurii de eliminare cu colestiramina sau pulbere de carbune activat. Se recomanda
utilizarea unor metode contraceptive alternative.
Alaptarea
Studiile efectuate la animale au indicat faptul ca leflunomida sau metabolitii sai trec in lapte. Ca urmare, femeile care alapteaza nu trebuie sa fie tratat cu leflunomida.
Prezentare ambalaj:
Flacon din PEID cu deschidere larga, cu capacitate 40 ml, cu capac insurubat si desicant (silicagel alb) inclus, continand 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate.
Flacon din PEID cu deschidere larga, cu capacitate 40 ml, cu capac insurubat si desicant (silicagel alb) inclus, continand 15, 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate intr-un recipient.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
