Indicatii:
Tratamentul si profilaxia hemoragiilor in cazul pacientilor cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).
Acest preparat nu contine factor von Willebrand si de aceea nu este indicat in boala von Willebrand.
Contraindicatii:
- Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii
- Hipersensibilitate cunoscuta la proteine de soarece sau hamster.
Administrare:
Tratamentul va fi initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor cu hemofilie.
Doze
Numarul de unitati de factor VIII administrat este exprimat in Unitati Internationale (UI), in conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe baza de factor VIII. Activitatea factorului VIII plasmatic se exprima fie in procente (raportata la plasma umana normala) sau in Unitati Internationale (raportata la Standardul International pentru factorul VIII plasmatic). O Unitate Internationala (UI) de activitate a factorului VIII este echivalenta cu acea cantitate de factor VIII care se gaseste intr-un ml de plasma umana normala. Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazeaza pe descoperirea empirica a faptului ca 1 Unitate Internationala (UI) de factor VIII per kg de masa corporala creste activitatea factorului VIII plasmatic cu 1,5% pana la 2,5% din activitatea normala.
Doza necesara se determina pe baza urmatoarelor formule:
I. UI necesare = greutatea (kg) x cresterea dorita a factorului VIII (% din normal) x 0,5
II. Cresterea anticipata a factorului VIII (% din normal) = 2 x UI administrate greutatea (kg)
Tratament la nevoie
Doza, frecventa si durata terapiei de substitutie trebuie individualizata in functie de necesitatile pacientului (greutate, severitatea afectarii functiei hemostatice, locul si gradul hemoragiei, prezenta inhibitorilor si nivelul dorit al factorului VIII).
Urmatorul tabel furnizeaza repere privind nivelurile sanguine minime ale factorului VIII. In cazul evenimentelor hemoragice enumerate, activitatea factorului VIII nu trebuie sa scada sub nivelul precizat (in % din normal) in perioada corespunzatoare:
Gradul hemoragiei/ Tipul procedurii chirurgicale
Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/dl)
Frecventa dozelor (ore)/ Durata tratamentului (zile)
Hemoragie
Hemartroza incipienta,
hemoragie musculara sau hemoragie bucala 20 – 40 Se repeta la fiecare 12-24 de ore.
Cel putin 1 zi, pana la rezolutia episodului hemoragic indicat prin ameliorarea durerii sau pana la producerea vindecarii.
Hemartroza si hemoragie
musculara extinsa sau hematom 30 – 60 Se repeta perfuzia la fiecare 12-24 de ore timp de cel putin 3-4 zile, pana la rezolutia durerii si invaliditatii.
Hemoragii potential letale precum hemoragia intracraniana, hemoragia faringiana, hemoragia abdominala severa 60 – 100 Se repeta perfuzia la fiecare 8-24 de ore, pana la eliminarea pericolului.
Proceduri chirurgicale
Minore inclusiv extractia dentara
30 – 60 La fiecare 24 de ore, timp de cel putin 1 zi, pana la vindecare.
Majore 80 – 100
(preoperator si postoperator)
a) Prin injectare intravenoasa in bolus
Se repeta injectarea intravenoasa in bolus la fiecare 8-24 de ore, pana la vindecarea satisfacatoare a leziunii, apoi se continua terapia timp de cel putin inca 7 zile, pentru mentinerea activitatii factorului VIII intre 30% si 60%.
b) In perfuzie continua
Se creste preoperator activitatea factorului VIII cu o injectare intravenoasa initiala in bolus, apoi se continua imediat cu perfuzie continua (in UI/kg si ora), ajustata in functie de clearance-ul zilnic al pacientului si de nivelurile dorite ale factorului VIII, timp de cel putin 7 zile.
Doza care trebuie administrata si frecventa administrarii vor fi intotdeauna adaptate conform eficacitatii clinice in cazurile individuale. In anumite circumstante, pot fi necesare doze mai mari decat cele calculate, in special in cazul dozei initiale.
Pe parcursul desfasurarii tratamentului, se recomanda determinarea corespunzatoare a nivelurilor factorului VIII, in functie de care se stabileste doza care trebuie administrata si frecventa perfuziilor.
In special in cazul interventiilor chirurgicale majore, monitorizarea atenta a terapiei de substitutie prin intermediului testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic) este indispensabila.
Raspunsul la factorul VIII poate varia de la pacient la pacient, atingand niveluri diferite ale recuperarii in vivo dovedind timpi de injumatatire plasmatica diferiti.
Perfuzie continua
Pentru calcularea ritmului initial de perfuzare, se poate obtine valoarea clearance-ului prin metoda calcularii curbei de descrestere inaintea interventiei sau pornind de la valoarea medie pentru populatie (3,0-3,5 ml/ora si kg), ce va fi ajustata corespunzator.
Ritmul de perfuzare (in UI/kg si ora) = clearance (in ml/ora si kg) × nivelul dorit al factorului VIII (in UI/ml).
Pentru perfuzia continua, stabilitatea clinica si in vitro a fost demonstrata utilizand pompe portabile cu rezervor din PVC. Kogenate Bayer contine o cantitate redusa de polisorbat 80 ca excipient, cunoscut pentru cresterea ratei de eliberare a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Acest fapt va fi luat in considerare la administrarea in perfuzie continua.
Profilaxie
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacientii cu hemofilie A severa, se vor administra doze uzuale de 20 pana la 40 UI de Kogenate Bayer per kg la intervale de 2-3 zile. In unele cazuri, in special la pacientii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Kogenate Bayer la copii de toate varstele au fost stabilite. Datele au fost obtinute din studii clinice la 61 de copii cu varsta sub 6 ani si studii neinterventionale la copii si adolescenti de toate varstele.
Pacientii cu inhibitori prezenti
Pacientii trebuie monitorizati pentru determinarea dezvoltarii de inhibitori de factor VIII. Daca activitatea factorului VIII plasmatic nu atinge nivelurile anticipate, sau daca hemoragia nu este controlata cu dozajul corect, trebuie efectuat un test pentru determinarea prezentei inhibitorilor de factor VIII. Daca nivelul de inhibitori nu depaseste 10 Unitati Bethesda (UB) per ml, administrarea suplimentara de factor de coagulare VIII recombinant poate neutraliza inhibitorul si permite continuarea terapiei cu Kogenate Bayer eficace din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, dozajul necesar in prezenta unui inhibitor variaza si trebuie ajustat in functie de raspunsul clinic si de monitorizarea activitatii factorului VIII plasmatic. La pacientii la care titrul de inhibitori depaseste 10 UB sau cu raspuns anamnestic intens, se va lua in considerare utilizarea concentratului de complex protrombinic activat (CCP) sau a preparatelor de factor VII activat recombinant (FVIIar). Aceste terapii trebuie dirijate de medici cu experienta in tratamentul pacientilor cu hemofilie.
Mod de administrare
Administrare intravenoasa
Kogenate Bayer trebuie injectat intravenos pe o durata de cateva minute. Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de injectare: 2 ml/min).
Perfuzie continua
Kogenate Bayer poate fi administrat in perfuzie continua. Ritmul de perfuzare se va calcula pe baza clearance-ului si a nivelului dorit al FVIII.
De exemplu: pentru un pacient cu greutatea de 75 kg si avand un clearance de 3 ml/ora si kg, ritmul initial de perfuzare pentru atingerea unui nivel al FVIII de 100% va fi de 3
UI/ora si kg. Pentru calcularea in ml/ora, se va multiplica ritmul de perfuzare in UI/ora si kg cu kg/concentratia solutiei (UI/ml).
Exemplu pentru calculul vitezei de perfuzare dupa injectarea initiala in bolus
Nivelul plasmatic dorit al FVIII
Ritmul de perfuzare UI/ora si kg
Ritmul de perfuzare pentru un pacient de 75 kg in ml/ora
Clearance: 3 ml/ora si kg
Concentratiile solutiei de rFVIII
100 UI/ml 200 UI/ml 400 UI/ml
100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,225 0,56
60 % (0,6 UI/ml) 1,8 1,35 0,68 0,34
40 % (0,4 UI/ml) 1,2 0,9 0,45 0,225
Este posibil ca ritmul de perfuzare necesar sa fie mai mare in situatii cu clearance accelerat in timpul unor hemoragii majore sau in cazul lezarii tisulare extinse in timpul timpul interventiilor chirurgicale. Dupa primele 24 de ore de perfuzie continua, clerance-ul trebuie recalculat zilnic utilizand ecuatia la starea echilibru cu valoarea masurata a concentratiei de FVIII si viteza de perfuzare astfel:
Clearance = viteza de perfuzare/concentratia actuala a FVIII
Pe parcursul perfuzarii continue, pungile de perfuzare trebuie inlocuite la fiecare 24 de ore.
Compozitie:
Un ml de Kogenate Bayer 3000 UI contine aproximativ 600 UI (3000 UI/5,0 ml) factor uman de coagulare (octocog alfa) dupa reconstituire.
Potenta (UI) este determinata utilizand un test de coagulare monofazic conform standardului Mega al FDA, care la randul lui a fost calibrat conform standardului OMS in Unitati Internationale (UI).
Activitatea specifica a Kogenate Bayer este egala cu aproximativ 4000 UI/mg proteina.
Solvent: apa pentru preparate injectabile
Lista excipientilor
Pulbere
Glicocol
Clorura de sodiu
Clorura de calciu
Histidina
Polisorbat 80
Sucroza
Solvent
Apa pentru preparate injectabile
Precautii:
Reactii de hipersensibilitate
Ca in cazul oricarui preparat pe baza de proteina administrat intravenos, sunt posibile reactii de hipersensibilitate de tip alergic.Pacientii trebuie atentionati ca posibila aparitie a unor manifestari precum constrictia toracica, ametelile, hipotensiunea arteriala usoara si greata in timpul perfuzarii pot constitui un semn precoce de hipersensibilitate si reactii anafilactice. Trebuie instituit tratamentul simptomatic si al hipersensibilitatii, dupa caz. Daca apar reactii alergice sau anafilactice,
injectia/perfuzia trebuie oprita imediat, iar pacientul trebuie sa se adreseze medicului. In cazul socului anafilactic, se vor aplica standardele medicale curente pentru tratamentul socului.
Anticorpi (inhibitori)
Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicatie cunoscuta a tratamentului pacientilor cu hemofilie A. Acesti inhibitori sunt de obicei imunoglobuline IgG directionate impotriva activitatii procoagulante a factorului VIII, a caror determinare cantitativa se exprima in Unitati Bethesda modificate (UB) per ml de plasma. Riscul de dezvoltare al inhibitorilor este corelat, printre altele, cu factorii genetici si cu expunerea la factorul VIII antihemofilic, atingand nivelul maxim in intervalul primelor 20 de zile de expunere. Rar, se pot dezvolta inhibitori dupa primele 100 de zile de expunere.
La pacientii tratati anterior timp de peste 100 de zile si care au dezvoltat inhibitori in antecedente, s-au observat cazuri de reaparitie a inhibitorilor (titru scazut) dupa trecerea de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul.
Pacientii tratati cu factor de coagulare VIII recombinant vor fi monitorizati cu atentie pentru determinarea dezvoltarii inhibitorilor prin observatii clinice si teste de laborator corespunzatoare.
Perfuzie continua
In cadrul unui studiu clinic privind utilizarea perfuziei continue in procedurile chirurgicale, s-a utilizat heparina pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzarii, ca si in cazul oricarei perfuzii
intravenoase pe termen lung.
Inregistrare
In interesul pacientilor se recomanda ca, acolo unde este posibil, la fiecare administrare a Kogenate Bayer sa se inregistreze numele pacientului si numarul lotului.
Continutul in sodiu
Acest medicament contine mai putin de sodiu, 1 mmol (23 mg) pentru fiecare flacon, adica practic „nucontine sodiuâ€.
Complicatii legate de cateter
Daca este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat in considerare riscul complicatiilor legate de DAVC, incluzand infectiile locale, bacteriemia si tromboza la locul cateterului.
Atentionari:
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Kogenate Bayer nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse:
Cel mai frecvent raportata reactie adversa este formarea de anticorpi neutralizatori (care apare la pacienti netratati anterior sau pacienti cu tratament minim).
Frecventa reactiilor adverse raportate pentru Kogenate Bayer sunt descrise in tabelul de mai jos. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii. Clasele de frecventa sunt definite ca: frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000) si foarte rare (< 1/10000) sau cu frecventa necunoscuta.
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Frecvente Mai putin frecvente
Rare Foarte rare / Cu frecventa necunoscuta
Tulburari hematologice si limfatice
Formarea de inhibitori de factor VIII
(Raportata in studiile clinice la pacienti netratati anterior (PNA) sau la pacienti cu tratament minim (PTM))*
Formarea de inhibitori de factor VIII
(Raportata la PNA si in studile dupa introducerea medicamentului pe piata) *
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Reactie locala la locul injectarii
Reactie febrila legata de perfuzie (pirexie)
Tulburari ale sistemului imunitar
Reactii de hipersensibilitate la nivel cutanat (prurit, urticarie si eruptie cutanata)
Reactii sistemice de hipersensibilitate (incluzand reactie anafilactica, greata, cresterea sau scaderea tensiunii arteriale, ameteala)
Tulburari ale sistemului nervos
Disgeuzie
* vezi punctele de mai jos
Descrierea reactiilor adverse selectate
Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicatie cunoscuta a tratamentului pacientilor cu hemofilie A. In studiile asupra preparatelor de factor VIII recombinant, dezvoltarea inhibitorilor se observa cu precadere la hemofilicii netratati anterior. Pacientii vor fi monitorizati cu atentie pentru determinarea dezvoltarii de inhibitori prin observatii clinice si teste de laborator corespunzatoare.
In studiile clinice, s-a utilizat Kogenate Bayer in tratamentul episoadelor hemoragice la 37 de pacienti netratati anterior (PNA) si 23 de pacienti pediatrici cu tratament minim (PTM, definiti ca avand un timp de expunere egal cu sau mai mic de 4 zile). Cinci din 37 (14%) pacienti PNA si 4 din 23 (17%) pacienti PTM tratati cu Kogenate Bayer au dezvoltat inhibitori: In total, 9 din 60 (15%)
au dezvoltat inhibitori, 6 din 60 (10%) au avut un titru de anticorpi ce a depasit 10 UB, iar 3 din 60 (5%) un titru sub 10 UB. Numarul mediu de zile de expunere pana la detectarea inhibitorului la acesti pacienti a fost de 9 zile (variind intre 3 si 18 zile).
Valoarea mediana a numarului de zile de expunere in studiile clinice a fost de 114 (variind intre 4 si 478). Patru dintre cei cinci pacienti, care nu implinisera 20 de zile de expunere la finalul studiului, au implinit in cele din urma mai mult de 20 de zile de expunere in timpul urmaririi post-studiu, iar unul dintre acestia a dezvoltat un titru scazut de inhibitori. Datele post studiu despre al cincilea pacient lipsesc.
In studiile clinice cu 73 de pacienti tratati anterior (PTA, definiti ca avand mai mult de 100 de zile de expunere), urmariti timp de
patru ani, nu s-au observat inhibitori de novo.
In studiile extinse post-autorizare cu Kogenate Bayer, in care au fost inclusi peste 1000 de pacienti, s-au observat urmatoarele: Mai putin de 0,2% PTA au dezvoltat inhibitori de novo. Intr-o subgrupa de pacienti definiti ca avand mai putin de 20 de zile de expunere la intrarea in studiu, sub 11% au dezvoltat inhibitori de novo.
In timpul studiilor, niciun pacient nu a dezvoltat titruri de anticorpi relevante din punct de vedere clinic la urmele de proteina de soarece si hamster prezente in preparat. Cu toate acestea, exista posibilitatea ca unii pacienti predispusi sa manifeste reactii alergice la constituenti, de exemplu la urmele de proteina de soarece si hamster prezente in preparat.
Supradozaj:
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj pentru factorul de coagulare VIII recombinant.
Interactiuni cu alte medicamente:
Nu se cunosc interactiuni ale Kogenate Bayer cu alte medicamente.
Sarcina si alaptarea:
Nu au fost efectuate studii cu Kogenate Bayer la animale, privitoare la functia de reproducere.
Sarcina si alaptarea
Datorita incidentei rare a hemofiliei A la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea Kogenate Bayer in timpul sarcinii si alaptarii. Din acest motiv, Kogenate Bayer va fi utilizat in timpul sarcinii si alaptarii numai cand este strict necesar.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
Prezentare ambalaj:
Pulbere: pulbere sau o masa uscata, de culoare alba spre usor galbuie.
Solvent: apa pentru preparate injectabile, o solutie clara si incolora.