Indicatii:
Inlyta este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat (CCR) după eşecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.
Contraindicatii:
Hipersensibilitate la axitinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi mai jos.
Administrare:
Tratamentul cu Inlyta trebuie monitorizat de un medic cu experienţă în utilizarea tratamentelor antineoplazice.
Doze
Doza iniţială recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât este observat un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile care nu poate fi gestionată prin medicamente administrate concomitent sau ajustări ale dozei.
Dacă pacientul prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară. Următoarea doza prescrisă trebuie luată la ora obişnuită.
Ajustări ale dozei
Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events] versiunea 3.0) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este > 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Managementul unor reacţii adverse poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului şi/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib. Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârsta, rasa, sexul sau greutatea corporală a pacientului.
Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4/5
Administrarea concomitentă de axitinib şi inhibitori potenţi ai CYP3A4/5 poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinibului. Este recomandată selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fără potenţial sau cu potenţial minim inhibitor asupra CYP3A4/5.
Este recomandată scăderea dozei de axitinib la aproximativ jumătate din valoare (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi, la 2 mg de două ori pe zi) dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor potent al CYP3A4/5, cu toate că nu a fost studiată ajustarea dozei de axitinib la pacienţii cărora li se administrează inhibitori potenţi ai CYP3A4/5. În managementul unor reacţii adverse poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu axitinib. Dacă este întreruptă administrarea concomitentă a inhibitorului potent al CYP3A4/5, trebuie luată în considerare revenirea la doza de axitinib utilizată înainte de începerea tratamentului cu inhibitorul potent al CYP3A4/5.
Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai CYP3A4/5
Administrarea concomitentă de axitinib şi inductori potenţi ai CYP3A4/5 poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a axitinibului. Este recomandată selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, fără potenţial sau cu potenţial minim inductor al CYP3A4/5.
Deşi ajustarea dozei de axitinib la pacienţii cărora li se administrează inductori potenţi ai CYP3A4/5 nu a fost studiată, dacă trebuie administrat concomitent un inductor potent al CYP3A4/5, se recomandă creşterea treptată a dozei de axitinib. În cazul administrării unei doze mari de inductor potent al CYP3A4/5 a fost raportată apariţia efectului inductor maxim în decurs de o săptămână de tratament cu inductorul. Dacă se creşte doza de axitinib, pacientul trebuie monitorizat atent cu privire la toxicitate. În managementul unor reacţii adverse poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului şi/sau reducerea dozei tratamentului cu axitinib. Dacă se întrerupe administrarea concomitentă a inductorului potent al CYP3A4/5, trebuie luată în considerare revenirea la doza de axitinib utilizată înainte de începerea tratamentului cu inductorul potent al CYP3A4/5.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. În principiu nu există date disponibile cu privire la tratamentul cu axitinib la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Axitinib nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) şi nu trebuie utilizat la acest grup de pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea axitinib la copii (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Axitinib trebuie administrat oral, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, cu sau fără alimente. Comprimatele fílmate ce conţin axitinib trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă.
Compozitie:
Fiecare comprimat filmat conţine axitinib 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 33,6 mg.
Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Lactoză monohidrat
Triacetină (E1518)
Oxid roşu de fer (E172)
Precautii:
Evenimentele specifice privind siguranţa trebuie monitortizate înaintea iniţierii şi, periodic, pe toată durata tratamentului cu axitinib, după cum este descris mai jos.
Hipertensiune arterială
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, hipertensiunea arterială a fost raportată foarte frecvent. Perioada mediană de instalare a hipertensiunii arteriale (tensiunea arterială sistolică > 150 mmHg sau tensiunea arterială diastolică > 100 mmHg) a fost în cursul primei luni de la iniţierea tratamentului cu axitinib, iar creşterea valorilor tensiunii arteriale a fost observată chiar şi la numai 4 zile după iniţierea axitinib.
Tensiunea arterială trebuie controlată adecvat înainte de iniţierea tratamentului cu axitinib. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard. În cazul persistenţei hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive, doza de axitinib trebuie scăzută. La pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, întrerupeţi temporar axitinib şi reîncepeţi tratamentul cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. Dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale.
În cazul hipertensiuni arteriale severe sau persistente şi a simptomelor sugestive de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi mai jos), trebuie avută în vedere efectuarea unei investigaţii în scop diagnostic, prin rezonanţă magnetică (RMN) la nivel cerebral.
Disfuncţie tiroidiană
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate cazuri de hipotiroidie şi, într-o măsură mai mică, de hipertiroidie.
Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Hipotiroidia sau hipertiroidia trebuie tratate conform practicii medicale standard pentru menţinerea statusului eutiroidian.
Evenimente arteriale embolice şi trombotice
În studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente arteriale embolice şi trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi ocluzia arterei retiniene).
Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienţi care au prezentat un eveniment arterial embolic sau trombotic în intervalul de 12 luni înaintea administrării.
Evenimente venoase embolice şi trombotice
În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate evenimente venoase embolice şi trombotice (inclusiv embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă şi ocluzia/tromboza venei retiniene).
Axitinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă risc pentru aceste evenimente sau care au astfel de antecedente. Axitinib nu a fost studiat la pacienţi care au prezentat un eveniment venos embolic sau trombotic în intervalul de 6 luni înaintea administrării.
Creşterea valorilor hemoglobinei sau hematocritului
În timpul tratamentului cu axitinib pot să apară creşteri ale valorilor hemoglobinei sau hematocritului, care reflectă creşterea masei eritrocitare. Creşterea masei eritrocitare poate creşte riscul de evenimente embolice şi trombotice.
Este necesară monitorizarea valorilor hemoglobinei sau hematocritului înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. Dacă apar creşteri peste valorile normale ale hemoglobinei sau hematocritului, pacienţii trebuie trataţi conform practicii medicale standard pentru scăderea hemoglobinei sau hematocritului la un nivel acceptabil.
Hemoragii
În studiile clinice cu axitinib au fost raportate evenimente hemoragice.
Axitinib nu a fost studiat la pacienţi cu metastaze cerebrale netratate sau sângerări gastrointestinale active recente şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi. Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, întrerupeţi temporar doza de axitinib.
Perforaţie gastrointestinală şi formarea de fistule
În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de perforaţie gastrointestinală şi fistule.
Este necesară monitorizarea periodică a simptomelor de perforaţie gastrointestinală sau fistule pe parcursul tratamentului cu axitinib.
Complicaţii ale vindecării plăgilor
Nu au fost efectuate studii formale privind efectul axitinib asupra vindecării plăgilor.
Tratamentul cu axitinib trebuie întrerupt cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată. Decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
În studiile clinice cu axitinib, au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR).
SEPR este o afecţiune neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, crize convulsive, letargie, confuzie, orbire şi alte tulburări vizuale şi neurologice. Hipertensiune arterială uşoară până la severă poate fi prezentă. Este necesar un examen imagistic prin rezonanţă magnetică pentru confirmarea diagnosticului de SEPR. La pacienţii cu semne sau simptome de SEPR, întrerupeţi temporar sau opriţi permanent tratamentul cu axitinib. Siguranţa reînceperii terapiei cu axitinib la pacienţii cu SEPR în antecedente nu este cunoscută.
Proteinurie
În studiile clinice cu axitinib a fost raportată proteinuria, inclusiv cu severitate de gradul 3.
Se recomandă monitorizarea pentru depistarea proteinuriei înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib. La pacienţii care dezvoltă proteinurie moderată până la severă, reduceţi doza sau întrerupeţi temporar tratamentul cu axitinib.
Reacţii adverse hepatice
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, au fost raportate evenimente hepatice. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse hepatice au inclus creşteri ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi bilirubinei plasmatice. Nu au fost observate creşteri concomitente ale ALT (> 3 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN]) şi bilirubinei (> 2 ori LSVN).
Într-un studiu clinic de stabilire a dozei, la 1 pacient care a primit axitinib în doză iniţială de 20 mg de două ori pe zi (de 4 ori doza iniţială recomandată) a fost observată creşterea concomitentă a ALT (de 12 ori faţă de LSVN) şi a bilirubinei (2,3 ori LSVN), situaţie considerată a fi hepatotoxicitate cauzată de medicament.
Este necesară monitorizarea funcţiei hepatice înainte de iniţierea şi, periodic, pe parcursul tratamentului cu axitinib.
Insuficienţă hepatică
În studiile clinice cu axitinib, expunerea sistemică la axitinib a fost de aproximativ două ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh).
Axitinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) şi nu trebuie utilizat la această grupă de pacienţi.
Pacienţi vârstnici ( ≥ 65 ani) şi rasă
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, 34% dintre pacienţii trataţi cu axitinib au avut vârste ≥ 65 ani. Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (77%) sau asiatică (21%). Deşi nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare pentru apariţia reacţiilor adverse la unii pacienţi vârstnici şi asiatici, în general nu au fost observate diferenţe majore privind siguranţa şi eficacitatea axitinib între pacienţii care au avut ≥ 65 ani şi cei care nu sunt vârstnici şi între pacienţii de rasă caucaziană şi cei ce aparţin altei rase.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârsta sau rasa pacientului.
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Atentionari:
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta evenimente cum sunt ameţeli şi/sau oboseală în timpul tratamentului cu axitinib.
Reactii adverse:
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai importante reacţii adverse severe raportate la pacienţii care au primit axitinib au fost evenimente arteriale embolice şi trombotice, evenimente venoase embolice şi trombotice, hemoragii (inclusiv hemoragie gastrointestinală, hemoragie cerebrală şi hemoptizie), perforaţie gastrointestinală şi formare de fistule, criză hipertensivă şi sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă. Aceste riscuri, inclusiv măsurile necesare a fi luate sunt discutate la pct. 4.4.
Cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse observate după tratamentul cu axitinib au fost diaree, hipertensiune arterială, fatigabilitate, disfonie, greaţă, scăderea apetitului alimentar şi sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la pacienţii care au primit axitinib într-un studiu clinic pivotal pentru tratamentul pacienţilor cu CCR.
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, de frecvenţă şi de gradul de severitate. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Baza de date actuală privind siguranţa pentru axitinib este prea mică pentru a detecta reacţiile adverse rare şi foarte rare (< 1/1 000).
Categoriile au fost stabilite pe baza frecvenţelor absolute din datele din studiile clinice. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse din aceeaşi categorie de frecvenţă sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1. Reacţii adverse raportate în studiul CCR la pacienţii care au primit axitinib (N = 359)
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
Categoria de frecvenţă
Reacţii adverse Toate gradelea %/ Gradul 3a % / Gradul 4a %
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente
Anemie 2,8 / 0,3/ 0
Trombocitopenie 1,7 / 0,3 /0
Mai puţin frecvente
Neutropenie 0,3 / 0,3 / 0
Policitemieb / 0,3 / 0 /0
Leucopenie 0,3 / 0 / 0
Tulburări endocrine
Foarte frecvente
Hipotiroidieb 18,4 / 0,3 /0
Mai puţin frecvente
Hipertiroidieb 0,6 / 0 / 0
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente
Scăderea apetitului alimentar 28,4 /3,3 /0,3
Frecvente
Deshidratare / 4,7 / 2,5 /0
Mai puţin frecvente
Hiperkaliemie 0,8 / 0,6 / 0
Hipercalcemie 0,6 /0 / 0
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe
Categoria de frecvenţă Reacţii adverse
Toate gradele a%/ Gradul 3a % / Gradul 4a %
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Cefalee /10,3 / 0,6 /0
Disgeuzie / 10,3 / 0 / 0
Frecvente
Ameţeli 5,6 / 0 /0
Mai puţin frecvente
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă 0,3 / 0,3 / 0
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente
Tinitus 2,2 / 0 / 0
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Hipertensiune arterială 39,3/ 15,3 / 0,3
Hemoragieb, c 10,6 / 0,3 / 0,3
Frecvente
Evenimente venoase embolice şi tromboticeb, c 1,9 / 0,8 / 0,8
Evenimente arteriale embolice şi tromboticeb, c 1,1 / 1,1 /0
Mai puţin frecvente
Criză hipertensivă 0,6 / 0,3 / 0,3
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente
Disfonie 28,1 / 0 / 0
Frecvente
Dispnee 7,0 / 0,3 / 0
Tuse 5,3 / 0 /0
Durere orofaringiană 3,3 / 0 / 0
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Diaree 51,3 / 9,7 / 0,3
Vărsături 16,7/ 1,4 /0
Greaţă 28,7 / 1,4 /0
Stomatită 14,5/ 1,4 / 0
Constipaţie 12,3 / 0 / 0
Frecvente
Dureri abdominale 8,4 / 0,6 /0,3
Dureri la nivelul abdomenului superior 6,1 / 0,3 / 0
Dispepsie 7,8 / 0 /0
Flatulenţă 4,5 / 0 /0
Hemoroizi 2,2 / 0/ 0
Mai puţin frecvente
Perforaţie gastrointestinalăb, d 0,3 / 0 / 0,3
Fistulă analăb 0,3 / 0 /0
Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Categoria de
frecvenţă Reacţii adverse
Toate gradele a % / Gradul 3a % Gradul 4a %
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior) 27,3 / 5,0 /0
Erupţie cutanată tranzitorie 11,7 / 0,3 /0
Xerodermie 10,0 / 0 /0
Frecvente
Prurit 5,8 / 0 /0
Eritem 2,2 / 0 / 0
Alopecie 3,3 / 0 /0
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Mialgie 5,3 / 0,6 / 0,3
Artralgie 8,6 / 0,6 /0
Dureri la nivelul extremităţilor 8,9 / 0,3 /0
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
Proteinurie 10,3 / 3,1 / 0
Frecvente
Insuficienţă renalăe 1,1 / 0,6 /0
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente
Fatigabilitate 34,8 / 9,5 0,3
Asteniec 17,5 / 3,6 /0,3
Inflamaţia mucoaselor 15,0 / 1,4 / 0
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente
Scădere ponderală 16,4 / 1,4 /0
Frecvente
Creştere a hormonului stimulator tiroidian 4,5 / 0 / 0
Creştere alipazei 2,2 / 0,6 /0
Creştere a alanin aminotranferazei 1,9 / 0,3 / 0
Creştere a aspartat aminotransferazei 1,1 / 0,3 /0
Creştere a fosfatazei alcaline 1,4 / 0 / 0
Creşterea amilazei 1,7 / 0 /0
Mai puţin frecvente
Creştere a bilirubinei plasmatice 0,6 / 0 / 0
Creştere a creatininei 0,6 / 0 / 0
a Criteriile de Terminologie Comună pentru Reacţii Adverse ale Institutului Naţional al Cancerului, Versiunea 3.0
b Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate
c Au fost raportate cazuri letale (Gradul 5)
d Reacţii adverse sunt considerate toate evenimentele, indiferent de cauză
e Inclusiv insuficienţă renală acută
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Disfuncţie tiroidiană
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, hipotiroidismul a fost raportat la 18,4% dintre pacienţi, iar hipertiroidismul a fost raportat la 0,6% dintre pacienţi. Valoarea crescută a hormonului stimulator tiroidian (TSH) a fost raportată ca reacţie adversă la 4,5% dintre pacienţii care au primit axitinib. În cadrul evaluărilor de laborator de rutină la pacienţii care aveau TSH < 5 μU/ml înainte de tratament, au apărut creşteri ale valorii TSH până la ≥ 10 μU/ml la 32,2% dintre pacienţii trataţi cu axitinib.
Evenimente venoase embolice şi trombotice
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, reacţiile adverse venoase embolice şi trombotice au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii care au primit axitinib. Reacţii adverse venoase embolice şi trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 1,7% dintre pacienţii care au primit axitinib (inclusiv embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă şi ocluzia/tromboza venei retiniene). Embolia pulmonară letală a fost raportată la un pacient (0,3%) căruia i s-a administrat axitinib.
Evenimente arteriale embolice şi trombotice
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, reacţiile adverse arteriale embolice şi trombotice de gradul 3/4 au fost raportate la 1,1% dintre pacienţii care au primit axitinib. Cel mai frecvent eveniment arterial embolic şi trombotic a fost accidentul ischemic tranzitoriu (0,8%). Un accident vascular cerebral letal a fost raportat la un pacient (0,3%) care a primit axitinib. În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N=699), reacţiile adverse arteriale embolice şi trombotice (inclusiv accident ischemic tranzitoriu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) au fost raportate la 1,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib.
Policitemie
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, policitemia a fost raportată ca reacţie adversă la 0,3% dintre pacienţii care au primit axitinib. Evaluările de laborator de rutină au detectat creşterea valorii hemoglobinei peste LSVN la 9,7% dintre pacienţii care au primit axitinib. În patru studii clinice cu axitinib în tratamentul pacienţilor cu CCR (N=537), creşterea valorii hemoglobinei peste LSVN a fost observată la 13,6% dintre cei care au primit axitinib.
Hemoragii
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, în care nu au fost incluşi pacienţii cu metastaze cerebrale netratate, reacţiile adverse hemoragice au fost raportate la 10,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib. Cele mai frecvente reacţii adverse hemoragice la pacienţii trataţi cu axitinib au fost epistaxis (5,3%), hematurie (1,4%), hemoragie rectală (1,1%) şi sângerări gingivale (1,1%). Reacţii adverse hemoragice de grad > 3 au fost raportate la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat axitinib (inclusiv hemoragie cerebrală, hemoragie gastrică şi hemoragie gastro-intestinală inferioară). Hemoragie letală a fost raportată la un pacient (0,3%) căruia i s-a administrat axitinib (hemoragie gastrică). În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N=699), a fost raportată hemoptizia ca reacţie adversă la 1,6% dintre pacienţi, inclusiv un caz (0,1%) al unui eveniment de grad > 3.
Perforaţie gastro-intestinală şi formarea de fistule.
Într-un studiu clinic controlat, cu axitinib, în tratamentul pacienţilor cu CCR, perforaţia gastro-intestinală a fost raportată la un pacient (0,3%, indiferent de cauză) căruia i s-a administrat axitinib. În studiile cu axitinib administrat în monoterapie (N=699), au fost raportate fistule la 0,7% dintre pacienţi (indiferent de cauză), iar perforaţia gastro-intestinală letală a fost raportată la un pacient (0,1%).
Supradozaj:
Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu axitinib.
Într-un studiu clinic controlat cu axitinib în tratamentul pacienţilor cu CCR, un pacient a primit accidental o doză de 20 mg de două ori pe zi timp de 4 zile şi a prezentat ameţeli (Gradul 1).
Într-un studiu clinic de stabilire a dozei de axitinib, subiecţii care au primit doze iniţiale de 10 mg de două ori pe zi sau de 20 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse care au inclus hipertensiune arterial㸠crize convulsive asociate cu hipertensiune arterială şi hemoptizie letală.
În cazul unui supradozaj suspectat, administrarea axitinib trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratamentul de susţinere.
Interactiuni cu alte medicamente:
Datele in vitro demonstrează că axitinib este metabolizat în principal de CYP3A4/5 şi, într-o măsură mai mică, de CYP1A2, CYP2C19 şi uridin difosfat glucuronoziltransferaza (UGT) 1A1.
Inhibitori CYP3A4/5
Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi timp de 7 zile, a crescut de 2 ori aria de sub curbă (ASC) medie şi de 1,5 ori Cmax după o doză orală unică de axitinib 5 mg, administrată la voluntari sănătoşi. Administrarea concomitentă de axitinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, eritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi telitromicină) poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinib. De asemenea, fructul de grepfrut poate creşte concentraţiile plasmatice ale axitinib. Este recomandată alegerea pentru administrare concomitentă, a medicamentelor fără potenţial sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4/5. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomandă ajustarea dozei de axitinib.
Inhibitori CYP1A2 şi CYP2C19
CYP1A2 şi CYP2C19 reprezintă căi minore (< 10%) de metabolizare a axitinib. Nu a fost studiat efectul inhibitorilor puternici ai acestor izozime asupra farmacocineticii axitinib. La pacienţii trataţi cu inhibitori puternici ai acestor izozime este recomandată prudenţă din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice ale axitinib.
Inductori CYP3A4/5
Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrată în doză de 600 mg o dată pe zi timp de 9 zile, a redus ASC medie cu 79% şi Cmax cu 71% pentru doza unică de axitinib 5 mg, la voluntari sănătoşi.
Administrarea concomitentă a axitinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu rifampicină, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital şi Hypericum perforatum [sunătoare]) poate reduce concentraţiile plasmatice ale axitinib. Este recomandată alegerea pentru administrare concomitentă, a medicamentelor fără potenţial sau cu potenţial minim de inducere a CYP3A4/5.
Dacă trebuie asociat un inductor puternic al CYP3A4/5, se recomandă ajustarea dozei de axitinib.
Inducerea CYP1A2 prin fumat
CYP1A2 reprezintă o cale minoră (< 10%) în metabolizarea axitinib. Efectul inducerii prin fumat a CYP1A2 asupra farmacocineticii axitinib nu a fost complet caracterizat. Atunci când axitinib se administrează la fumători trebuie avut în vedere riscul de scădere a concentraţiilor plasmatice de axitinib.
Studii in vitro cu privire la inhibarea şi inducerea CYP şi UGT
Studiile in vitro indică faptul că axitinib nu inhibă CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 sau UGT1A1 la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Studiile in vitro indică faptul că axitinib are un potenţial de inhibare a CYP1A2. Prin urmare, administrarea concomitentă a axitinib cu substraturi ale CYP1A2 poate determina concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor CYP1A2 (de exemplu, teofilină).
De asemenea, studiile in vitro indică faptul că axitinib are potenţialul de a inhiba CYP2C8. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a axitinib cu paclitaxel, un substrat cunoscut al CYP2C8, nu a avut ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale paclitaxel la pacienţii cu neoplasm în stadiu avansat, indicând lipsa inhibării CYP2C8 în experienţa clinică.
De asemenea, studiile in vitro efectuate pe hepatocite umane au indicat faptul că axitinib nu induce CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5. De aceea, administrarea concomitentă a axitinib nu este de aşteptat să scadă in vivo concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP1A1, CYP1A2 sau CYP3A4/5.
Studii in vitro cu glicoproteina P
Studiile in vitro indică faptul că axitinib inhibă glicoproteina P. Cu toate acestea, nu se aşteaptă inhibarea glicoproteinei P la concentraţiile plasmatice terapeutice de axitinib. Prin urmare, administrarea concomitentă a axitinib nu este de aşteptat să crească in vivo concentraţia plasmatică a digoxinului sau a altor substraturi ale glicoproteinei P.
Sarcina si alaptarea:
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea axitinib la femeile gravide. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale axitinib, acesta poate determina efecte dăunătoare asupra fătului când este administrat la femeia gravidă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii. Axitinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 1 săptămână după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă axitinib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Axitinib nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Pe baza rezultatelor preclinice, axitinib are potenţialul de a afecta funcţia de reproducere şi fertilitatea la om.
Prezentare ambalaj:
Comprimate filmate ovale, de culoare roşie, marcate cu “Pfizer” pe o faţă şi “1 XNB” pe cealaltă faţă.
