Indicatii:

Baraclude este indicat pentru tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) la adulţi cu:
- boală hepatică compensată şi dovezi de replicare virală activă, valori serice persistent crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) şi dovezi histologice de inflamaţie activă şi/sau fibroză.
- boală hepatică decompensată
Atât în cazul bolii hepatice compensate cât şi decompensate, această indicaţie se bazează pe datele din studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide cu infecţie cu VHB cu AgHBe pozitiv şi AgHBe negativ. În ceea ce priveşte pacienţii cu hepatită B refractară la lamivudină.

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Administrare:

Terapia trebuie iniţiată de un medic specializat în tratamentul infecţiei hepatice cronice de tip B.
Doze
Boală hepatică compensată
Pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide: doza recomandată este 0,5 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Pentru pacienţii care nu răspund la tratament cu lamivudină (de exemplu: cu dovezi de viremie în timpul tratamentului cu lamivudină sau cu evidenţierea rezistenţei la lamivudină [mutaţii rLVD]): doza recomandată este de 1 mg în priză unică zilnică, care trebuie administrată în condiţii de repaus alimentar (cu mai mult de 2 ore înainte sau cu mai mult de 2 ore după o masă).
Boală hepatică decompensată
Doza recomandată pentru pacienţii cu boală hepatică decompensată este de 1 mg o dată pe zi, care trebuie luată fără alimente (cu mai mult de 2 ore înainte de sau cu mai mult de 2 ore după masă). Pentru pacienţii cu hepatită B care nu răspund la tratamentul cu lamivudină.
Durata tratamentului
Durata optimă a tratamentului nu se cunoaşte. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în următoarele cazuri:
- La pacienţii cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBe (dispariţia AgHBe şi a ADN VHB cu evidenţierea anticorpilor anti-HBe în două probe serice consecutive recoltate la interval de cel puţin 3-6 luni), până la seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii.
- La pacienţii cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până la apariţia unei dovezi de pierdere a eficacităţii. În cazul tratamentelor cu durată mai mare de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a dovedi că utilizarea în continuare a terapiei stabilite este adecvată pentru pacient.
La pacienţii cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Doza trebuie ajustată în conformitate cu funcţia renală a pacientului (vezi doza recomandată în caz de insuficienţă renală).
Sexul şi rasa: nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă.
Insuficienţă renală: clearance-ul entecavirului scade o dată cu scăderea clearance-ului creatininei. Ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei trataţi prin hemodializă sau prin dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Se recomandă reducerea dozei zilnice utilizând Baraclude soluţie orală, după cum se prezintă în tabelul de
mai jos. În cazul în care soluţia orală nu este disponibilă, ca alternativă, doza poate fi ajustată prin creşterea intervalului dintre doze, de asemenea, prezentat mai jos în tabel. Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.

Dozajul Baraclude*

Clearance-ul creatininei (ml/min) | Pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide | Doza la pacienţii care nu răspund la lamivudină sau cu boală hepatică decompensată
≥ 50 | 0,5 mg o dată pe zi | 1 mg o dată pe zi
30 – 49 | 0,25 mg o dată pe zi* SAU 0,5 mg la intervale de 48 ore | 0,5 mg o dată pe zi
10 – 29 | 0,15 mg o dată pe zi* SAU 0,5 mg la intervale de 72 ore | 0,3 mg o dată pe zi* SAU 0,5 mg la intervale de 48 ore
< 10 Pacienţi trataţi prin hemodializă sau CAPD** | 0,05 mg o dată pe zi* SAU 0,5 mg la intervale de 5-7 zile | 0,1 mg o dată pe zi*SAU 0,5 mg la intervale de 72 ore * pentru doze < 0,5 mg Baraclude se recomandă soluţia orală.
** în zilele în care se face hemodializă, entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă.
Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea Baraclude la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare
Baraclude trebuie administrat pe cale orală.

Compozitie:

Fiecare comprimat conţine 1 mg entecavir (sub formă de monohidrat).
Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză 241 mg.

Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Crospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Povidonă
Filmul comprimatului
Dioxid de titan
Hipromeloză
Macrogol 400
Polisorbat 80 (E433)

Precautii:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Ameţelile, fatigabilitatea şi somnolenţa sunt reacţii adverse frecvente care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Atentionari:

Insuficienţa renală: la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă ajustarea dozelor.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.
Exacerbarea hepatitei: în cazul hepatitei cronice B, exacerbarea spontană este relativ frecventă şi este caracterizată prin creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale ALT. După iniţierea terapiei antivirale, la unii pacienţi, valorile serice ale ALT pot creşte, în timp ce valorile serice ale ADN VHB scad. Printre pacienţii trataţi cu entecavir, exacerbările din timpul tratamentului au o valoare mediană a timpului până la apariţie de 4-5 săptămâni. La pacienţii cu afecţiune hepatică compensată, aceste creşteri ale valorilor serice ale ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a bilirubinemiei sau de decompensare hepatică. Deoarece după exacerbarea hepatitei, pacienţii cu boală hepatică
avansată sau ciroză pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică, în timpul tratamentului trebuie monitorizaţi îndeaproape.
De asemenea, s-a raportat exacerbarea acută a hepatitei la pacienţii care au întrerupt tratamentul hepatitei B (vezi pct. 4.2). Exacerbările post-tratament se asociază, de regulă, cu creşterea valorii ADN VHB, majoritatea fiind auto-limitate. Cu toate acestea, s-au raportat exacerbări severe, incluzând cazuri letale.
La pacienţii netrat
aţi anterior cu nucleozide, trataţi cu entecavir, exacerbările post-tratament au prezentat o valoare mediană a timpului până la apariţie de 23-24 săptămâni şi majoritatea au fost raportate la pacienţii cu AgHBe negativ. Funcţia hepatică trebuie monitorizată la
intervale repetate, cu o perioadă de urmărire atât clinică, cât şi de laborator, de cel puţin 6 luni după întreruperea terapiei hepatitei B. Dacă este cazul, poate fi justificată reînceperea terapiei hepatitei B.
Pacienţii cu boală hepatică decompensată: la pacienţii cu boală hepatică decompensată, în special la cei cu boală Child-Turcotte-Pugh (CTP) clasa C, s-a observat o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse hepatice grave (indiferent de cauzalitate), comparativ cu frecvenţa la pacienţii cu funcţie hepatică compensată. De asemenea, pacienţi cu boală hepatică decompensată pot prezenta un risc mai
mare de acidoză lactică şi evenimente adverse renale specifice precum sindrom hepatorenal. De aceea, parametrii clinici şi de laborator trebuie monitorizaţi atent la această grupă de pacienţi.
Acidoza lactică şi hepatomegalia severă cu steatoză: în cazul utilizării analogilor nucleozidici, s-a raportat producerea acidozei lactice (în lipsa hipoxemiei), uneori letală, asociată, de regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Deoarece entecavir este un analog nucleozidic, acest risc nu poate fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt când se produc creşteri rapide ale
valorilor serice ale aminotransferazei, hepatomegalie progresivă şi acidoză metabolică/lactică de etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, cum sunt greaţă, vărsături şi dureri abdominale, pot fi caracteristice pentru dezvoltarea acidozei lactice. Cazurile severe, uneori cu evoluţie letală, au fost asociate cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi valori mari
ale lactacidemiei. Este necesară prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici oricărui pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi îndeaproape.
Pentru a face diferenţa între creşterea valorilor serice ale aminotransferazelor datorate răspunsului la tratament şi creşterile potenţiale legate de acidoza lactică, medicii trebuie să se asigure că modificările valorilor ALT sunt asociate cu îmbunătăţirea altor markeri de laborator ai hepatitei B cronice.
Rezistenţa şi precauţii specifice la pacienţii rezistenţi la lamivudină: mutaţiile HBV polimerazei care determină substituţii ale rezistenţei la lamivudină pot conduce la apariţia unor substituţii secundare, incluzându-le pe acelea asociate cu rezistenţa asociată entecavirului (rETV). La un mic procent de pacienţi rezistenţi la lamivudină, substituţiile la reziduurile rtT184, rtS202 sau rtM250, care determină
rezistenţa asociată entecavirului (rETV), erau prezente la momentul iniţial. Pacienţii cu VHB rezistenţi la lamivudină sunt expuşi la un risc mai mare de a dezvolta rezistenţă secundară la entecavir comparativ cu pacienţii care nu prezintă rezistenţă la lamivudină. Probabilitatea cumulată de apariţie a rezistenţei genotipice la entecavir după 1, 2, 3, 4 şi 5 ani de tratament în studiile de rezistenţă la lamivudină a fost de 6%, 15%, 36%, 47% respectiv 51%. Răspunsul virologic trebuie monitorizat frecvent la populaţia rezistentă la lamivudină şi trebuie efectuate teste adecvate de rezistenţă. La pacienţii cu răspuns virologic suboptim după 24 de săptămâni de tratament cu entecavir, trebuie luată în considerare o modificare a tratamentului.
Infecţia preexistentă cu VHB care nu răspunde la tratamentul cu lamivudină este asociată cu un risc crescut de rezistenţă ulterioară la entecavir indiferent de stadiul bolii hepatice; la pacienţii cu boală hepatică decompensată, exacerbarea virusologică poate fi asociată cu complicaţii clinice grave ale afecţiunii hepatice subiacente. De aceea, la pacienţii cu boală hepatică decompensată şi infecţie cu
VHB rezistentă la lamivudină, utilizarea entecavir în asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistenţă încrucişată cu lamivudina sau entecavirul) trebuie avută în vedere ca preferabilă monoterapiei cu entecavir.
Pacienţii cu transplant hepatic: pentru pacienţii cu transplant hepatic există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa utilizării entecavirului. La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir.
Infecţie concomitentă cu hepatită C sau D: nu există date privind eficacitatea entecavirului la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitei C sau D.
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)/VHB cărora nu li se administrează concomitent terapie antiretrovirală: entecavir nu a fost evaluat în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV/VHB şi cărora nu li s-a administrat un tratament eficace anti-HIV.
Apariţia rezistenţei HIV a fost observată când entecavir a fost utilizat pentru tratarea infecţiei cronice cu virusul hepatitiei B în cazul pacienţilor infectaţi cu HIV şi cărora nu li s-a administrat o terapie antiretrovirală intens activă (HAART). Prin urmare, tratamentul cu entecavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV/VHB şi cărora nu li s-a administrat HAART.
Entecavir nu a fost studiat pentru tratamentul infecţiei HIV şi nu este recomandat pentru aceasta.
Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB cărora li se administrează concomitent terapie antiretrovirală: entecavir a fost studiat la 68 adulţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB cărora li se administrează terapie HAART, care conţine lamivudină. Nu sunt date disponibile
privind eficacitatea entecavirului la pacienţii cu AgHBe negativ, infectaţi concomitent cu HIV. Există date limitate referitoare la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV care au un număr mic de celule CD4 (Generale: pacienţii trebuie avertizaţi că terapia cu entecavir nu a dovedit că reduce riscul transmiterii VHB, de aceea trebuie să continue să ia măsuri de precauţie adecvate.
Lactoză: acest medicament conţine 120,5 mg lactoză la fiecare 0,5 mg doză zilnică.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Pentru aceste persoane, Baraclude este disponibil sub formă de soluţie orală fără lactoză.

Reactii adverse:

a. Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul studiilor clinice la pacienţii cu boală hepatică compensată, cele mai frecvente reacţii adverse indiferent de severitate, cel puţin posibil legate de administrarea entecavirului, au fost cefaleea (9%), fatigabilitatea (6%), ameţelile (4%) şi greaţa (3%). Exacerbarea hepatitei în timpul şi după întreruperea terapiei cu entecavir a fost, de asemenea, raportată .
b. Rezumatul reacţiilor adverse
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului şi pe datele provenite din patru studii clinice în care la 1720 pacienţi cu infecţie cronică cu virus hepatitic B şi boală hepatică compensată s-a administrat tratament dublu-orb cu entecavir (n = 862) sau lamivudină (n = 858) timp de până la 107 săptămâni. În aceste studii, profilurile de siguranţă, incluzând valorile anormale ale testelor de laborator, au fost comparabile pentru entecavir 0,5 mg administrat zilnic (67
9 pacienţi cu AgHBe pozitiv sau negativ, netrataţi anterior cu nucleozide trataţi pe o perioadă mediană de 53 de săptămâni), entecavir 1 mg administrat zilnic (183 pacienţi
refractari la tratamentul cu lamivudină, trataţi pentru o perioadă mediană de 69 de săptămâni), şi lamivudină.
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil legate de tratamentul cu entecavir sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe. În funcţie de frecvenţă sunt definite ca foarte frecvente (> 1/10); frecvente (>1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului imunitar: rare: reacţii anafilactoide
Tulburări psihice: frecvente: insomnie
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee, ameţeli, somnolenţă
Tulburări gastro-intestinale: frecvente: vărsături, diaree, greaţă, dispepsie
Tulburări hepatobiliare: frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
frecvente: fatigabilitate
Au fost raportate cazuri de acidoză lactică, frecvent în asociere cu decompensare hepatică, alte afecţiuni medicale grave sau expuneri la medicamente.
Tratament peste 48 săptămâni: tratamentul continuu cu entecavir pe o durată mediană de 96 săptămâni nu a evidenţiat nicio nouă reacţie adversă.
c. Descrierea anumitor reacţii adverse
Valori anormale ale testelor de laborator: În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, 5% au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT > 3 ori valorile iniţiale, şi < 1% au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT > 2 ori valorile iniţiale împreună cu bilirubinemia totală >2 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi > 2 ori valorile iniţiale. Valori ale albuminemiei
< 2,5 g/dl au apărut la < 1% dintre pacienţi, valori ale amilazemiei > 3 ori valorile iniţiale la 2%, valori ale lipazei > 3 ori valorile iniţiale la 11% şi număr de trombocite < 50000/mm3 la < 1%.
În studiile clinice la pacienţi refractari la lamivudină, 4% au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT > 3 ori valorile iniţiale şi < 1% au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT > 2 ori valorile iniţiale însoţite de creşteri ale bilirubinemiei totale > 2 ori LSVN şi > 2 ori valorile iniţiale. Valori ale amilazei > 3 ori valorile iniţiale au apărut la 2% dintre pacienţi, valori ale lipazei > 3 ori valorile iniţiale la 18% şi număr de trombocite < 50000/mm3 la < 1%.
Exacerbările în timpul tratamentului: în studii cu pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşteri în timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT > 10 ori LSVN şi > 2 ori valorile iniţiale s-au produs la 2% dintre pacienţii trataţi cu entecavir, comparativ cu 4% dintre pacienţii trataţi cu lamivudină. În studii cu pacienţi care nu răspund la lamivudină, creşteri în timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT > 10 ori LSVN şi > 2 ori valorile iniţiale s-au produs la 2% dintre pacienţii trataţi cu entecavir, comparativ cu 11% dintre pacienţii trataţi cu lamivudină. Printre pacienţii trataţi cu entecavir, creşteri în timpul tratamentului ale valorilor serice ale ALT au avut o valoare mediană a timpului până la
producere de 4-5 săptămâni, în general, s-au remis pe parcursul tratamentului şi, în majoritatea cazurilor, s-au asociat cu o reducere a încărcăturii virale ≥ 2 log10/ml care a precedat sau a fost simultană cu creşterea valorilor ALT. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.
Exacerbări după întreruperea tratamentului: s-au raportat exacerbări acute ale hepatitei la pacienţii care au întrerupt terapia antivirală pentru hepatita B, incluzând terapia cu entecavir. În cadrul studiilor, la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, în perioada de urmărire post-tratament, 6% dintre pacienţii trataţi cu entecavir şi 10% dintre pacienţii trataţi cu lamivudină au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT (> 10 ori LSVN şi > 2 ori valoarea de referinţă [minima valorilor iniţiale sau ultima determinare în afara tratamentului]). Printre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide, dar trataţi cu entecavir, creşterile valorilor serice ale ALT au avut o valoare mediană a timpului până la producere de 23-24 săptămâni, iar 86% (24/28) dintre creşterile valorilor serice ale ALT s-au produs la pacienţii cu AgHBe negativ. În studii la pacienţi care nu răspund la lamivudină, cu un număr limitat de pacienţi urmăriţi post-tratament, 11% dintre pacienţii trataţi cu entecavir şi niciun pacient tratat cu lamivudină au prezentat creşteri ale valorilor serice ale ALT în cadrul perioadei de urmărire
post-tratament.
În studiile clinice tratamentul cu entecavir a fost întrerupt dacă pacienţii au realizat un răspuns prespecificat. În cazul în care tratamentul este întrerupt fără legătură cu răspunsul la tratament, frecvenţa exacerbărilor post-tratament ale valorilor ALT ar putea fi mai mare.
d. Alte grupe speciale de pacienţi
Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată: profilul de siguranţă al entecavir la pacienţi cu boală hepatică decompensată a fost evaluat într-un studiu randomizat, deschis, comparativ, în care pacienţii au fost trataţi cu entecavir 1 mg/zi (n = 102) sau dipivoxil adefovir 10 mg/zi (n = 89) (studiul 048). Comparativ cu reacţiile adverse menţionate la pct. b. Rezumatul reacţiilor adverse, o altă reacţie adversă [scăderea bicarbonatului sanguin (2%)] a fost observată la pacienţii trataţi cu entecavir în săptămâna 48. Incidenţa cumulată a deceselor în timpul studiului a fost de 23% (23/102), iar cauza deceselor a fost în general de natură hepatică, aşa cum era de aşteptat la această populaţie.
Incidenţa cumulată a carcinomului hepatocelular (CHC) în timpul studiului a fost de 12% (12/102).
Evenimentele adverse grave au fost, în general, hepatice, cu o incidenţă cumulată în timpul studiului de 69%. Pacienţii cu scor CTP mare la momentul iniţial au avut risc mai mare de a prezenta evenimente adverse grave.
Modificări ale rezultatelor analizelor de laborator: în săptămâna 48 niciunul dintre pacienţii cu boală hepatică decompensată trataţi cu entecavir nu a prezentat creşteri ale ALT > 10 ori LSVN şi > 2 ori valoarea iniţială şi 1% dintre pacienţi au prezentat creşteri ale ALT > 2 ori valoarea iniţială împreună cu bilirubina totală > 2 ori LSVN şi > 2 ori valoarea iniţială. Concentraţiile albuminei < 2,5 g/dl au
apărut la 30% dintre pacienţi, concentraţiile lipazei > 3 ori valoarea iniţială la 10% şi trombocite < 50000/mm3 la 20%.
Experienţa la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV: profilul de siguranţă al entecavir la un număr limitat de pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB trataţi cu regimuri terapeutice HAART (terapie antiretrovirală foarte activă) conţinând lamivudină a fost similar cu profilul de siguranţă la pacienţii infectaţi numai cu VHB.
Sexul/vârsta: nu a existat nicio diferenţă aparentă a profilului de siguranţă al entecavirului în legătură cu sexul (aproximativ 25% femei în studiile clinice) şi vârsta (aproximativ 5% dintre pacienţi > 65 ani).

Supradozaj:

Există experienţă limitată privind supradozajul cu entecavir raportat la pacienţi. Subiecţii sănăto